This image for Image Layouts addon

Διαχείριση των σπειραματικών νόσων
Management of Glomerular Diseases

Κεφάλαιο 1: Γενικές αρχές για τη διαχείριση των σπειραματικών νόσων

Οι γενικές αρχές διαχείρισης που καλύπτονται σε αυτό το κεφάλαιο ισχύουν για τις περισσότερες, αν όχι για όλες, τις ιστολογικές μορφές σπειραματικών νόσων. Συζητούνται αναλυτικά αυτές τις γενικές αρχές ώστε να αποφευχθεί η επανάληψή τους σε κάθε μεμονωμένη νόσο στις κατευθυντήριες γραμμές που ακολουθούν. Όπου υπάρχουν συγκεκριμένες εφαρμογές ή εξαιρέσεις σε αυτές τις γενικές δηλώσεις, η επέκταση και οι αιτιολογήσεις αυτών των παραλλαγών και / ή οι σχετικές συστάσεις δίνονται σε κάθε επιμέρους Κεφάλαιο για τη συγκεκριμένη νόσο. Τα στοιχεία στα οποία βασίζονται αυτές οι γενικές αρχές ποικίλουν και συχνά είναι χαμηλής ή μέτριας ποιότητας, καθώς οι σχετικές τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες είναι σπάνιες ή έχουν διεξαχθεί μόνο σε άτομα με ευρύ φάσμα σπειραματικών παθήσεων (συμπεριλαμβανομένης της διαβητικής νεφροπάθειας) και σε συγκεκριμένες νόσους, όπως απαριθμούνται στο κεφάλαια που ακολουθούν. Έτσι, οι γενικές αρχές που περιγράφονται στο αυτή η ενότητα συνήθως δεν συνοδεύεται από συγκεκριμένες, βασισμένες σε στοιχεία, βαθμολογημένες συστάσεις.

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nulla eu elit eu magna mollis facilisis cursus id mauris.Proin fermentum non mauris ac aliquet. Quisque at nibh at tortor vehicula pellentesque.

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nulla eu elit eu magna mollis facilisis cursus id mauris Proin fermentum non mauris ac aliquet. Quisque at nibh at tortor vehicula pellentesque.

Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Nulla eu elit eu magna mollis facilisis cursus id mauris.Proin fermentum non mauris ac aliquet. Quisque at nibh at tortor vehicula pellentesque.

Nunc interdum gravida non sodales. Pellentesque vel potenti ac at praesent. Eleifend a conubia aenean. Vel eu sociis, non ac tristique lobortis fermentum, amet metus, elit sit faucibus vivamus in erat.

Donec placerat elementum sagittis. Etiam mattis felis eu diam lacinia, in malesuada dolor mollis. Vestibulum et sollicitudin massa. Duis vulputate gravida fermentum. Curabitur faucibus consectetur libero, eu vehicula erat tristique et. Orci varius natoque penatibus et magnis dis parturient montes, nascetur ridiculus mus.

Curabitur at nisl et felis vulputate condimentum. Curabitur hendrerit tempor erat, eu semper metus faucibus sit nfjerh; hu herih fkjhekj ghkjhekg hihre gh ierhihuuh jerhf jerhf uhre fuerh feriuh amet. Curabitur eget dolor blandit, viverra ligula ac, finibus ipsum. Nunc interdum venenatis nibh. Pellentesque habitant morbi tristique senectus et netus et malesuada fames ac turpis egestas.

Donec placerat elementum sagittis. Etiam mattis felis eu diam lacinia, in malesuada dolor mollis. Vestibulum et sollicitudin massa. Duis vulputate gravida fermentum. Curabitur faucibus consectetur libero, eu vehicula erat tristique et. Orci varius natoque penatibus et magnis dis parturient montes, nascetur ridiculus mus.

Curabitur at nisl et felis vulputate condimentum. Curabitur hendrerit tempor erat, eu semper metus faucibus sit nfjerh; hu herih fkjhekj ghkjhekg hihre gh ierhihuuh jerhf jerhf uhre fuerh feriuh amet. Curabitur eget dolor blandit, viverra ligula ac, finibus ipsum. Nunc interdum venenatis nibh. Pellentesque habitant morbi tristique senectus et netus et malesuada fames ac turpis egestas.

Curabitur at nisl et felis vulputate condimentum. Curabitur hendrerit tempor erat, eu semper metus faucibus sit nfjerh; hu herih fkjhekj ghkjhekg hihre gh ierhihuuh jerhf jerhf uhre fuerh feriuh amet. Curabitur eget dolor blandit, viverra ligula ac, finibus ipsum. Nunc interdum venenatis nibh. Pellentesque habitant morbi tristique senectus et netus et malesuada fames ac turpis egestas.

1.1 Νεφρική βιοψία

Η νεφρική βιοψία είναι υποχρεωτική για διάγνωση του νεφρωσικού συνδρόμου σε ενήλικες όταν η αιτία δεν είναι είναι εμφανής κατά την αρχική αξιολόγηση, γεγονός που συμβαίνει στη πλειονότητα των περιπτώσεων. Ωστόσο, σε παιδιά μικρότερα από 12 ετών, στο ευαίσθητο σε στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο (Κεφάλαιο 4) και στη μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα (Κεφάλαιο 7), οι κλινικές παρουσιάσεις είναι συνήθως επαρκώς χαρακτηριστικές για να κατευθύνουν την αρχική θεραπεία χωρίς βιοψία. Στους ενήλικες, το ευρύτερο φάσμα πιθανής υποκείμενης σπειραματικής νόσου τυπικά χρειάζεται η νεφρική βιοψία πριν από τη θεραπεία στους περισσότερους ασθενείς χωρίς διαβήτη. Τα τελευταία χρόνια, οι ορολογικές εξετάσεις για ορισμένες σπειραματικές νόσους έχουν γίνονται αρκετά ευαίσθητες και ειδικές, όταν ερμηνεύονται στο πλαίσιο της κλινικής παρουσίασης και των επικουρικών εργαστηριακών εξετάσεων, ώστε να γίνεται μια τεκμηριωμένη διάγνωση και να καθοδηγείται η θεραπεία χωρίς νεφρική βιοψία ακόμη και σε ενήλικες ασθενείς (ένα παράδειγμα είναι η μεμβρανώδης νεφροπάθεια: Κεφάλαιο 3).3 Αν και αυτή η προσέγγιση δεν έχει αναλυθεί τυπικά για όλες τις καταστάσεις· επί παρουσίας αντενδείξεων ή αντίρρησης του ασθενούς για νεφρική βιοψία, είναι λογικό να παρακαμφθεί η απαίτηση να είναι επιβεβαιωμένη μορφολογικά η διάγνωση πριν τη θεραπεία.

Πρακτικό σημείο 1.1.1

Η νεφρική βιοψία νεφρού είναι το χρυσό πρότυπο για τη διαγνωστική αξιολόγηση των σπειραματικών παθήσεων. Ωστόσο, υπό ορισμένες συνθήκες, η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει χωρίς την επιβεβαίωση της διάγνωσης με τη βιοψία νεφρού (Εικόνα 2).

Η θεραπεία χωρίς μορφολογική επιβεβαίωση στερείται από άλλες πληροφορίες που λαμβάνονται από τη νεφρική βιοψία, συμπεριλαμβανομένης της δραστηριότητας, της χρονιότητας και άλλων μη αναμενόμενων σπειραματικών, αγγειακών και / ή σωληναριοδιάμεσων νόσων και αλλοιώσεων (όπως θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια ή διάμεση νεφρίτιδα), που μπορεί να έχουν προγνωστική ή και θεραπευτική σημασία.

Η νεφρική βιοψία πρέπει να πραγματοποιείται όταν η αξία των πληροφορών που παρέχει υπερβαίνει τους κινδύνους που συνεπάγεται. Οι ασθενείς (ή οι γονείς των παιδιατρικών ασθενών) μπορεί επίσης να αξιολογούν διαφορετικά κατά περίπτωση τη βεβαιότητα διάγνωσης και πρόγνωσης πριν από την έναρξη ενός θεραπευτικού πλάνου, που συχνά περιλαμβάνει φάρμακα με σημαντική παρενέργειες, έναντι των πιθανών επιπλοκών της ίδιας της βιοψίας. Οι τοπικοί πόροι είναι επίσης πιθανό να καθορίσουν την επικρατούσα πρακτική.

Πρακτικό σημείο 1.1.2

Η αξιολόγηση του νεφρικού ιστού πρέπει να πληροί τα πρότυπα επάρκειας βιοψίας (Εικόνα 3).

Το μέγεθος της βιοψίας που είναι απαραίτητο για τη διάγνωση ή τον αποκλεισμό ενός συγκεκριμένου ιστοπαθολογικού προτύπου με λογική εμπιστοσύνη (εκτιμάται από τον αριθμό των σπειραμάτων που υπάρχουν στο δείγμα) συνήθως είναι τουλάχιστον 8-10 σπειράματα.4,5 Σε ορισμένες ασθένειες, όπως για παράδειγμα στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και τη νεκρωτική σπειραματονεφρίτιδα από αντισώματα έναντι του κυτταροπλάσματος των ουδετεροφίλων, οι βλάβες παρατηρούνται μόνο σε ορισμένα τμήματα και σε μερικά σπειράματα. Σε αυτές τις περιπτώσεις είναι σημαντικό η εξέταση με το φωτονικό μικροσκόπιο να γίνει σε διάφορα επίπεδα, ώστε εάν υπάρχουν βλάβες να μη διαφύγουν. Λιγότερα σπειράματα μπορεί να είναι αποδεκτά για τις διάχυτες και σφαιρικές διαταραχές, όπως η μεμβρανώδης νεφροπάθεια, όπου ακόμη και ένα τμήμα ενός μόνο σπειράματος μπορεί να είναι επαρκές.

Η βέλτιστη πρακτική είναι η μελέτη των δειγμάτων ιστού με μικροσκόπιο φωτός, ανοσοφθορισμού και ηλεκτρονίων και να αξιολογούνται από έμπειρους νεφροπαθολόγους. Η εξέταση με φωτονικό μικροσκόπιο θα πρέπει να παρέχει τουλάχιστον μια αρχική διαγνωστική αξιολόγηση με βάση το μορφολογικό πρότυπο εμφάνισης που παρατηρείται σε τομές ιστού χρωματισμένες με υπεριωδικό οξύ Schiff, αιματοξυλίνη και ηωσίνη, τρίχρωμη και αργύρου Jones's. Η μικροσκοπία ανοσοφθορισμού και / ή ανοσοϋπεροξειδάση απαιτεί αναλύσεις για την ανίχνευση των ανοσο-αντιδραστικών ανοσοσφαιρινών IgG, IgA, IgM, των C3, C4, C1q κλασμάτων του συμπληρώματος, του ινώδους, και των λ και κ ελαφριών αλύσσων. Οι ίδιες μεθοδολογίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν περαιτέρω για την ανίχνευση αντιγόνων-στόχων, όπως ο υποδοχέας φωσφολιπάσης Α2 τύπου Μ (PLA2R), η θρομβοσπονδίνη τύπου 1 που περιέχει 7Α (THSD7A), το DnaJ ομόλογο υποοικογένειας Β μέλος 9 (DNAJB9—βλ ινώδη GN), η φιμπρονεκτίνη, οι λιποπρωτεΐνες, το κολλαγόνο III, οι αλυσίδες a3 και a5 του κολλαγόνου IV, και τα συγκεκριμένα είδη του αμυλοειδούς. Αντιγόνο μέθοδοι ανάκτησης, όπως η πέψη με πρωτεάση του ιστού που έχει ενσωματωθεί σε παραφίνη, μπορεί να είναι χρήσιμες διαγνωστικά.

Στην ιδανική περίπτωση, όλες οι βιοψίες νεφρού θα πρέπει να αξιολογούνται με φωτονικό μικροσκόπιο, ανοσοϊστολογία και ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Α:ναγνωρίζεται ότι το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο μπορεί να μην είναι διαθέσιμο παντού, εξαιτίας περιορισμών κόστους και εξοπλισμού,. Το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο καθορίζει τη θέση, την έκταση και τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένης της οργανωμένης υποδομής, των ανοσολογικών ή μονοκλωνικών εναποθέσεων, την έκταση της εξάλειψης των ποδοειδών προσεκβολών, τις δομικές αλλοιώσεις της σπειραματικής βασικής μεμβράνης και την εναπόθεση γλυκοπρωτεϊνών ή λιπιδίων. Ορισμένες διαγνώσεις,, συμπεριλαμβανομένων της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων και της νόσου από ανοσοτακτοειδικές εναποθέσεις, εξαρτώνται από το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Σε άλλες καταστάσεις, το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο συμβάλλει σημαντικά στις περιγραφικές και ημιποσοτικές πληροφορίες για τα ποδοκύτταρα και τη σπειραματική βασική μεμβράνη, αυξάνοντας τη διαγνωστική βεβαιότητα. Σε κέντρα όπου δεν είναι διαθέσιμο το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ανάπτυξη συμβουλευτικών σχέσεων για τη λήψη μικροσκοπικής αξιολόγηση σε τέτοιες περιπτώσεις.

Οι 'ενεργείς' βλάβες είναι οξείες και δυνητικά αποκρίνονται στην ειδική θεραπεία. Οι 'χρόνιες' βλάβες συνήθως δεν είναι αναστρέψιμες ή θεραπεύσιμες. Η σπειραματική ουλή σχετίζεται με συνοδό σωληναριακή ατροφία και διάμεση ίνωση. Ο βαθμός του της χρόνιας μη αναστρέψιμης βλάβης εκτιμάται πιο εύκολα από μέγεθος της διάμεσης ίνωσης και σωληναριακής ατροφίας. Η αξιολόγηση της χρόνιας βλάβης στη νεφρική βιοψία πρέπει πάντα ερμηνεύονται μαζί με τα κλινικά δεδομένα προς αποφυγή παρερμηνειών από το ενδεχόμενο το δείγμα της βιοψίας να έχει ληφθεί (τυχαία) από μια εστιακή φλοιώδη ουλή. Ο όγκος των πληροφοριών που προέρχονται από τη νεφρική ιστοπαθολογία ποικίλλει σημαντικά στα διάφορα σπειραματικά νοσήματα· όταν έχει ιδιαίτερη σημασία, αυτό το ζήτημα εξετάζονται ειδικά στα επιμέρους Κεφάλαια.

Οι κλινικοί γιατροί θα πρέπει να προσέχουν το περιεχόμενο και τις λεπτομερείς περιγραφές των ενεργών ή χρόνιων ιστοπαθολογικών χαρακτηριστικών και όχι μόνο τη διάγνωση στην έκθεση της βιοψίας. Διεθνώς επικυρωμένα συστήματα βαθμονόμησης - ταξινόμησης έχουν αναπτυχθεί για ορισμένες παθήσεις (για παράδειγμα, το MEST-C -υπερκυτταρικότητα μεσαγγειακή (Μ) και ενδοκαπηλική (Ε), τμηματική σκλήρυνση (S),  διάμεση ίνωση / σωληναριακή ατροφία (Τ), και μηνοειδείς σχηματισμοί (C),  στην IgA νεφροπάθεια, η ταξινόμηση σε κλάσεις στη νεφρίτιδα του λύκου), που θα πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη όταν συζητείται η θεραπεία.

Πρακτικό σημείο 1.1.3

Θα πρέπει να πραγματοποιηθεί επαναληπτική βιοψία νεφρού εάν οι πληροφορίες ενδέχεται να αλλάξουν τις θεραπευτικές αποφάσεις ή να συμβάλλουν στην εκτίμηση της πρόγνωσης.

Μπορεί να χρειαστεί επανάληψη της βιοψίας νεφρού όταν η αρχική βιοψία είναι ανεπαρκής για τη τεμηρίωση της διάγνωσης. Περιστασιακά, όταν υπάρχει σημαντική αβεβαιότητα σχετικά με την ανταπόκριση στη θεραπεία ή επιδείνωση της νεφρικής νόσου μπορεί να απαιτηθεί επαναληπτική βιοψία, ακόμη και σε ασθενείς με τεκμηριωμένη διάγνωση. Οι επαναλαμβανόμενες βιοψίες νεφρού συχνά εξετάζονται σε νόσους που έχουν τη τάση για υποτροπιάζουσα πορεία ή για μετάπτωση σε άλλες ιστοπαθολογικές μορφές, όπως η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων / εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η επαναληπτική βιοψία νεφρού σε ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο στο οποίο η αρχική βιοψία νεφρού έδειξε νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων ή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση έχει οποιοδήποτε πρακτικό όφελος για τη διαχείριση (κεφάλαια 5 και 6). Η επαναληπτική βιοψία νεφρού μπορεί να εξεταστεί ακόμη και όταν η αρχική βιοψία ήταν επαρκής για τη διάγνωση, στις ακόλουθες περιπτώσεις:

  • για την αξιολόγηση της αιτίας μιας απροσδόκητης επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας η οποία δεν είναι συμβατή με τη γνωστή φυσική ιστορία της νόσου,
  • όταν η ανταπόκριση στη θεραπεία δεν είναι ικανοποιητική, ιδιαίτερα εφόσον εξετάζεται η αλλαγή της θεραπείας,
  • για την αξιολόγηση αλλαγών των κλινικών ή εργαστηριακών παραμέτρων, που υποδηλώνουν αλλαγή του πρότυπου βλάβηστα πλαίσια της ίδιας διάγνωσης (για παράδειγμα, μετάπτωση της μεμβρανώδους σε διάχυτη υπερπλαστική κλαση της νεφρίτιδας του λύκου6)
  • για την επιβεβαίωση εκ νέου της μορφολογικής διάγνωσης και στην επαναξιολόγηση της σχετικής συμβολής της ενεργότητας και χρονιότητας της νόσου, ώστε να καθοριστεί εάν θα ενταθεί, διατηρηθεί, μειωθεί ή αλλιως διαφοροποιηθεί η θεραπεία. ή
  • όταν πρόκειται να οριστεί ένα 'σημείο μη επιστροφής / θεραπευτικής ματαιότητας'.

Δεδομένης της επεμβατικής φύσης της διαδικασίας, οι επαναληπτικές νεφρικές βιοψίες θα πρέπει να γίνονται όταν αναμένονται οι πληροφορίες δεν μπορεί να ληφθούν από το σύνολο των διαθέσιμων κλινικών πληροφοριών και όταν το αποτέλεσμα είναι πιθανό να αλλάξει τη θεραπεία. Μπορεί να είναι απαραίτητη η τοπική ανάλυση κόστους-οφέλους που εφαρμόζεται στη λήψη κλινικών αποφάσεων για τη φροντίδα μεμονωμένων ασθενών. Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για την εξαγωγή συστάσεων για το πότε ή πόσο συχνά είναι απαραίτητη η επαναληπτική βιοψία.

Ερευνητική σύσταση

  • Προσδιορίστε εάν πρωτεομική, φασματοσκοπία μάζας και/ή Οι αναλύσεις αλληλουχίας RNA σε υλικό βιοψίας νεφρού μπορούν συμπληρώσει ή αντικαταστήσει τη θεραπευτική λήψη αποφάσεων μόνο σε μορφολογικούς χαρακτηρισμούς.

1.2 Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας

Τα βασικά στοιχεία για τη διάγνωση, την αξιολόγηση της πρόγνωσης και τη λήψη αποφάσεων διαχείρισης των ασθενών με σπειραματική νόσο αφορούν στην αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας, ιδιαίτερα τη μέτρηση (ή εκτίμηση) της πρωτεϊνουρίας και του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR).

Πρωτεϊνουρία

Η εκτίμηση του ρυθμού απέκκρισης ολικής πρωτεΐνης στα ούρα (PER) χρησιμοποιώντας χρονομετρημένη συλλογή ούρων είναι η προτιμώμενη μέθοδος για τους ασθενείς με σπειραματική νόσο, ιδιαίτερα όταν υπάρχει έντονη πρωτεϊνουρία σε ποιοτικές εξετάσεις.7 Υπολογίζει κατά μέσο όρο τη διακυμαινόμενη πρωτεϊνουρία λόγω του κιρκάδιου ρυθμού, της σωματική δραστηριότητα, και της στάσης του σώματος, και αποφεύγει τα λάθη που προκύπτουν χρησιμοποιώντας τον λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη (PCR) σε τυχαίο δείγμα ούρων. Ωστόσο, η 24-ωρη συλλογή ούρων μπορεί επίσης να υπόκειται σε σφάλμα λόγω υπερσυλλογής ή υποσυλλογής. Η ταυτόχρονη μέτρηση της κρεατινίνης και της πρωτεΐνης ούρων σε ένα κλάσμα της 12-ωρης ή 24-ωρης συλλογής είναι ένας καλός συμβιβασμός που αποφέρει χρήσιμα και εύλογα συνεπή αποτελέσματα. Ο προδιορισμός του λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη στη πρώτη πρωϊνη ούρηση, που στην πραγματικότητα είναι μια ολονύκτια συλλογή ούρων, μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί αλλά τείνει να υποτιμά τον 24-ωρο ρυθμό απέκκρισης ολικής πρωτεΐνης κατά περίπου 20% λόγω του επιπτώσης της ολονύκτιας κατάκλισης. Αυτή η απόκλιση ελαχιστοποοιείται όταν υπάρχει μαζική, νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία.

Ο ρυθμός απέκκρισης λευκωματίνης και ο λόγος λευκωματινής προς κρεατινίνη  (ACR) δεν χρησιμοποιούνται συνήθως σε μη διαβητικές μορφές σπειραματικής νόσου, παρόλο που αυτές οι μετρήσεις συνιστώνται για την κατηγοριοποίηση της χρόνιας νεφρικής νόσου και την εκτίμηση της πρόγνωσης με τις εξισώσεις πρόβλεψης του κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας.8

Πρόβλεψη του ρυθμού απέκκρισης λευκωματίνης ή ACR από το PER ή οι τιμές PCR μπορούν να γίνουν χρησιμοποιώντας τύπους πρόβλεψης, αλλά αυτά είναι μάλλον αναξιόπιστα σε χαμηλές τιμές PER (<500 mg/ημέρα), ίσως λόγω της παρουσίας σωληναριακής πρωτεϊνουρίας, σε το οποίο PER μπορεί να αποτελείται από μη αλβουμίνη χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεΐνες βάρους.9 Κατά μέσο όρο, η αλβουμίνη αντιπροσωπεύει περίπου 65% της συνολικής πρωτεΐνης ούρων σε GN, αν και υψηλότερες τιμές μπορεί να παρατηρηθεί σε ορισμένες ασθένειες (όπως MCD). Σεξ, δίαιτα, φυλής και οι παραλλαγές φυσικής κατάστασης μπορούν να τροποποιήσουν την κρεατινίνη και μπορεί επίσης να συμβάλει σε αποκλίσεις μεταξύ των τιμών για PCR/ACR και PER/ACR από χρονομετρημένες συλλογές ούρων.

Η ταυτόχρονη μέτρηση του νατρίου ούρων στην 24-ωρη συλλογή ούρων μπορεί να βοηθήσει στον προσδιορισμό του εάν η υψηλή πρόσληψη νατρίου συνέβαλε στην επιδείνωση της πρωτεϊνουρίας.

Η πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους δεν σχετίζεται πάντα με 'νεφρωσικό σύνδρομο', με την έννοια ότι η υπολευκωματιναιμία μπορεί να απουσιάζει. Αυτή η μορφή πρωτεϊνουρίας παρατηρείται συνήθως σε ασθενείς με δευτεροπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και IgA νεφροπάθεια. Το νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί να είναι παρόν σε ορισμένους ασθενείς στους οποίους ενώ ο ποσοτικός προσδιορισμός της πρωτεΐνης των ούρων δεν ανταποκρίνονται επακριβώς στον παραδοσιακό ορισμό της πρωτεϊνουρίας νεφρωσικού εύρους τα κλινικά συμπτώματα ταιριάζουν με την κλασική παρουσίαση (Εικόνα 410).

Πρακτικό σημείο 1.2.1

Λάβετε 24ωρη συλλογή ούρων για να προσδιορίζουν την ολική απέκκριση πρωτεΐνης σε ασθενείς με σπειραματική νόσο για τους οποίους η έναρξη ή η εντατικοποίηση η ανοσοκαταστολή είναι απαραίτητη ή που έχουν μια αλλαγή σε κλινική κατάσταση.

Η ποσοτικοποίηση της πρωτεϊνουρίας είναι ένα σημαντικό μέτρο σε η αξιολόγηση του ασθενούς με GN και είναι σχετική στο σχεδόν όλα τα πρωτοπαθή και δευτερογενή σπειραματικά νοσήματα συζητούνται σε αυτήν την κατευθυντήρια γραμμή. Ξεχωρίστε από MCD, πρωτεϊνουρία στο GN είναι τυπικά ετερογενές και αποτελείται τόσο από λευκωματίνη όσο και από άλλες πρωτεΐνες. Οι περισσότερες κλινικές δοκιμές για GN ενσωματώστε συλλογές ούρων 24 ωρών για να αξιολογήσετε την ανταπόκριση σε θεραπεία. Εάν δεν μπορεί να πραγματοποιηθεί συλλογή ούρων 24 ωρών, χρησιμοποιήστε ένα εναλλακτική μέθοδος ποσοτικοποίησης της πρωτεϊνουρίας. Η καλύτερη επιλογή είναι ο προσδιορισμός της PCR σε ένα κλάσμα μιας προσπάθειας 12-24- ωριαία συλλογή ούρων κατά την πρώτη παρουσίαση ή την πρώτη πρωινό κενό. Οι τυχαίες «στιγμιαίες» εκτιμήσεις PCR είναι αποθαρρύνεται για αξιολόγηση ασθενών με ΓΝ, εκτός εάν ούρων συλλέγεται την ίδια ώρα της ημέρας και υπό παρόμοιες συνθήκες σωματικής δραστηριότητας και όταν οι ασθενείς είναι κατά τα άλλα σταθερό.

Πρακτικό σημείο 1.2.2

Στους παιδιατρικούς ασθενείς, η 24ωρη συλλογή ούρων δεν είναι ιδανική καθώς μπορεί να μην είναι ακριβής και είναι δύσκολη η συλλογή. Αντίθετα, παρακολουθήστε την πρώτη πρωινή πρωτεΐνη- αναλογία κρεατινίνης (PCR).

Πρακτικό σημείο 1.2.3

Τυχαίες συλλογές ούρων «σημείων» για Η PCR δεν είναι ιδανική καθώς υπάρχει διακύμανση με την πάροδο του χρόνου και στα δύο πρωτεΐνης και απέκκρισης κρεατινίνης.

Πρακτικό σημείο 1.2.4

Η πρώτη πρωινή συλλογή ούρων μπορεί υποεκτιμήστε την 24ωρη απέκκριση πρωτεΐνης στην ορθοστατική πρωτεϊνουρία.

Πρακτικό σημείο 1.2.5

Όταν είναι εφικτό, ένας εύλογος συμβιβασμός είναι η συλλογή ενός «προβλεπόμενου» δείγματος ούρων 24 ωρών και μετρήστε την PCR σε ένα δείγμα της συλλογής

Πρακτικό σημείο 1.2.6

Δεν υπάρχει ανάγκη ταυτόχρονα και να ποσοτικοποιούν τακτικά την απέκκριση νατρίου σε κάθε χρονομέτρηση συλλογή ούρων, εκτός εάν υπάρχει λόγος να υποψιαστείτε αποτυχία να τηρούν τις προτάσεις σχετικά με τον διαιτητικό περιορισμό νατρίου (Εικόνα 5 και Σημεία Εξάσκησης 1.4.2 και 1.5.9).

Πρακτικό σημείο 1.2.7

Ποσοτικοποιήστε την πρωτεϊνουρία στο σπειραματικό ασθένεια, καθώς έχει συγκεκριμένη ασθένεια σχετική με την πρόγνωση και λήψη αποφάσεων για θεραπεία. Ποιοτική αξιολόγηση του η πρωτεϊνουρία μπορεί να είναι χρήσιμη σε επιλεγμένες περιπτώσεις.

Ανατρέξτε στα επόμενα κεφάλαια σπειραματικής νόσου για το επίπεδα και αλλαγές στην πρωτεϊνουρία (PER ή PCR όπως ορίζεται παραπάνω) που έχουν χρησιμοποιηθεί για την κατηγοριοποίηση και των δύο κινδύνων εξέλιξη της νόσου και ο ορισμός της κλινικής ανταπόκρισης. Αυτές οι παράμετροι δεν είναι ομοιόμορφες και ποικίλλουν πολύ μεταξύ τους φάσμα της σπειραματικής νόσου και ακόμη και εντός του ατόμου τύπους σπειραματικής νόσου. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να προτείνουμε βασίζοντας τις θεραπευτικές αποφάσεις σε πιο λεπτομερείς ποιοτικές ανάλυση πρωτεϊνουρίας, όπως ηλεκτροφόρηση ούρων (έξω του MCD στα παιδιά) ή μέτρηση της κλασματικής απέκκρισης ούρων IgG, b-2 μικροσφαιρίνης, δέσμευσης ρετινόλης πρωτεΐνη ή α-1 μικροσφαιρίνη, αλλά σε συγκεκριμένες ασθένειες (όπως ως μεμβρανώδης νεφροπάθεια [MN] και FSGS), αυτά τα τελευταία πρωτεΐνες χαμηλού μοριακού βάρους μπορεί να έχουν κλινική και προγνωστική χρησιμότητα.

Εκτίμηση του GFR

Τα περισσότερα από τα διαθέσιμα στοιχεία για τη θεραπεία του GN ήταν με βάση τις εκτιμήσεις της απεκκριτικής νεφρικής λειτουργίας με χρήση ορού κρεατινίνη (SCr) ή κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) που απαιτεί 24- ωριαία συλλογή ούρων. Πολύ λίγες μελέτες έχουν αναφέρει μετρήσεις χρυσού προτύπου του GFR χρησιμοποιώντας την κάθαρση των ούρων ινουλίνη, ραδιοϊσοτοπική ιοθαλαμική ένωση ή εξαφάνιση πλάσματος τεχνικές iohexol, nonradioisotopic iothalamate, 99mTc-DTPA, ή 51CrEDTA. Άλλες τεχνικές περιλαμβάνουν τη ρύθμιση του SCr για την ηλικία, το βάρος και το φύλο, χρησιμοποιώντας τη Χρόνια Νεφρική Νόσο Επιδημιολογική Συνεργασία (CKD-EPI) ή άλλοι τύποι και αμοιβαίος ή λογαριθμικός μετασχηματισμός του SCr. Κυστατίνη C ορού, ως εναλλακτική του SCr, δεν έχει επικυρωθεί καλά σε θέματα με ΓΝ. Όλες αυτές οι μέθοδοι έχουν περιορισμούς, αλλά είναι ενημερωτικές όταν γίνονται διαδοχικές μετρήσεις σε κάθε θέμα.11–17 Οι λεπτομέρειες της αξιολόγησης GFR μπορούν να βρεθούν στο KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Αντιμετώπιση ΧΝΝ (Εικόνα 511–22).18 Εκτίμηση του GFR χρησιμοποιώντας τον τύπο CKD-EPI με βάση Το SCr έχει κερδίσει αυξανόμενη αποδοχή, αν και όχι επικυρώθηκε ειδικά σε εκείνους τους ασθενείς με GN. Μπορεί να είναι πιο ακριβείς από προηγούμενες εξισώσεις, ειδικά σε τιμές >60 ml/min ανά 1,73 m2 Το Εθνότητα, μυϊκός όγκος, σαρκοπενία, και η μέθοδος που χρησιμοποιείται για τη μέτρηση της κρεατινίνης μπορεί να επηρεάσει την ακρίβεια του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) με βάση το SCr. Αυτό ισχύει λιγότερο όταν κάποιος χρησιμοποιεί ορό βιοδείκτης κυστατίνης C για την εκτίμηση του GFR. Σε NS και υπολευκωματιναιμία, ο χειρισμός της σωληναριακής κρεατινίνης αλλάζει και Οι εξισώσεις που βασίζονται σε CrCl και eGFR-κρεατινίνη μπορεί να υπερεκτιμηθούν πραγματικό GFR κατά 50% ή περισσότερο.16,19 εκτιμήσεις GFR είναι επίσης αναξιόπιστη κατά τη διάρκεια επεισοδίων οξείας νεφρικής βλάβης (ΑΚΙ) και πιθανώς επηρεάζονται από την αλλοιωμένη παραγωγή κρεατινίνης σε ασθενείς με χρόνια μυοπάθεια που σχετίζεται με τα γλυκοκορτικοειδή. Στα παιδιά, υπάρχουν εναλλακτικές επικυρωμένες φόρμουλες για το eGFR, ιδίως οι τύποι Schwartz ή Full Age Spectrum (FAS).

Πρακτικό σημείο 1.2.8

Στα παιδιά, ποσοτικοποιήστε την πρωτεϊνουρία, αλλά Οι στόχοι της θεραπείας δεν πρέπει να είναι διαφορετικοί μεταξύ της νόσου αιτιολογίες. PCR 200 mg/g (20 mg/mmol) ή 8 mg/ m2 /ώρα σε ούρα 24 ωρών πρέπει να είναι ο στόχος για κάθε παιδί με σπειραματική νόσο. Αποδοχή υψηλότερης γραμμής βάσης από ό, τι αυτό θα πρέπει να έρθει μόνο με στοιχεία βιοψίας νεφρού ουλές στα νεφρά

Πρακτικό σημείο 1.2.9

Η εξίσωση κρεατινίνης του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) της Χρόνιας Νεφροπάθειας Επιδημιολογικής Συνεργασίας (CKD-EPI) προτιμάται σε ενήλικες ασθενείς με σπειραματική νόσο και το τροποποιημένο Schwartz η εξίσωση προτιμάται στα παιδιά. Το πλήρες φάσμα της ηλικίας (FAS) η εξίσωση μπορεί να χρησιμοποιηθεί τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά (Εικόνα 5).

Όλες οι εξισώσεις eGFR που βασίζονται στην κρεατινίνη τείνουν να υπερεκτιμούν πραγματικό GFR σε ασθενείς με NS και υπολευκωματιναιμία. eGFR, κυστατίνη C ή συνδυασμοί eGFR, κυστατίνης C και κρεατινίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ειδικές περιπτώσεις όταν υπάρχουν διαταραχές σε παραγωγή κρεατινίνης είναι ύποπτοι.

Ερευνητικές συστάσεις

  • Αξιολόγηση συλλογών ούρων «σημείων» έναντι «χρονομετρημένων». αξιολόγηση της πρωτεϊνουρίας σε συγκεκριμένες νεφρικές παθήσεις
  • Αξιολόγηση των πρωτεϊνών ούρων για διάγνωση και πρόγνωση συγκεκριμένων μορφών GN
  • Αξιολόγηση βιοδεικτών ούρων για ανίχνευση και ποσοτικοποίηση της ίνωσης του νεφρού στο ΓΝ
  • Αξιολόγηση του κατά πόσο επικυρώθηκαν οι εξισώσεις εκτίμησης GFR σε ασθενείς με έντονη πρωτεϊνουρία μπορεί να βελτιώσει την κλινική αποτελέσματα των δοκιμών και διαχείριση ασθενών

1.3 Αξιολόγηση της αιματουρίας

Η αιματουρία είναι μια από τις βασικές εκδηλώσεις της σπειραματικής νόσου. Η αρχική ανίχνευση της αιματουρίας γίνεται συχνά με 'ταινία' (dipstick) σε ανάλυση τυχαίου δείγματος ούρων. Ο έλεγχος με ταινία μέτρησης είναι πολύ ευαίσθητος στην ανίχνευση της αιμοσφαιρίνης στα ούρα (ελεύθερη ή σχειζόμενη με τα ερυθροκύτταρα) με πολύ λίγα ψευδώς αρνητικά (εκτός από ασθενείς που λαμβάνουν μεγάλες ποσότητες βιταμίνης C), αλλά με ψευδώς θετικά αποτελέσματα επί μυοσφαιρινουρίας ή αιμοσφαιρινουρίας. Η μακροσκοπική ή μαζική αιματουρία συνήθως προσδίδει ένα κοκκινωπή ή καφετί 'smoky' εμφάνιση στα ούρα, ανάλογα με το pH των ούρων. Στην μακροσκοπική αιματουρία αιματουρία λόγω σπειραματονεφρίτιδας, δεν εμφανίζονται θρόμβοι. Τυπικά, αιματουρία στη σπειραματονεφρίτιδα δεν συνοδεύεται από συμπτώματα του ουροποιητικού συστήματος.

Επί θετικής δοκιμασίας με ταινία, το εύρημα θα πρέπει να επιβεβαιωθεί με μικροσκοπική εξέταση του ιζήματος φρέσκων, φυγοκεντρημένων ούρων με μικροσκόπιο αντίθεσης φάσης ή με οπτικά φωτεινό πεδίο σε μεγέθυνση χαμηλής και υψηλής ισχύος. Η χρώση του ιζήματος των ούρων (Sternheimer-Malbin) μπορεί να βοηθήσει στην αναγνώριση των κυττάρων και των σχηματισμένων στοιχείων. Οι τεχνικές κυτταρικής διαλογής με υποβοηθούμενη ροή μπορούν να βοηθήσουν σημαντικά την αυτοματοποιημένη ανάλυση της αιματουρίας.

Σε ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα τα ερυθροκύτταρα είναι συνήθως (50%– 80%) δύσμορφα και μικροκυτταρικά. Η παρουσία εκμαγείων που περιέχουν ερυθρά αιμοσφαίρια ή παρουσία ακανθοκύτταρων (>5% όλων των ερυθρών αιμοσφαιρίων) συνήθως υποδηλώνει φλεγμονώδη σπειραματική νόσο. Πρέπει να σημειωθεί ότι μεταξύ των ελάχιστων ερυθροκυττάρων που παρατηρούνται σε φυσιολογικά, σωστά συλλεγμένα ούρα, όλα είναι σπειραματικού (δυσμορφικού) τύπου.

Οι προγνωστικές επιπτώσεις της εμονής και του μεγέθους της αιματουρίας μπορεί να έχει πολύ σημαντικό αντίκτυπο στις μακροπρόθεσμες εκβάσεις της σπειραματικής νόσου. Ως εκ τούτου, αυτά τα ευρήματα αντιπροσωπεύουν συχνά τη συνεχιζόμενη 'χαμηλού βαθμού' δραστηριότητα της υποκείμενης σπειραματικής φλεγμονώδους διαδικασίας. Αυτή η ιδέα της αιματουρίας ως 'βιοδείκτη' της εξέλιξης της νόσου, για παράδειγμα στην IgA νεφροπάθεια,23 λαμβάνει τώρα την προσοχή που είχε καθυστερήσει πολύ. Κατά τη γνώμη μας, η περιοδική παρακολούθηση της παρουσίας και του μεγέθους της αιματουρίας θα πρέπει να αποτελεί μέρος της διαδικασίας φροντίδας για όλες τις μορφές σπειραματικής νόσου.

Πρακτικό σημείο 1.3.1

Η τακτική αξιολόγηση του ιζήματος των ούρων για τη μορφολογία των ερυθροκυττάρων και την παρουσία ερυθροκυτταρικών κυλίνδρων και / ή ακανθοκυττάρων ενδείκνυται σε όλες τις μορφές σπειραματικής νόσου.

Πρακτικό σημείο 1.3.2

Η παρακολούθηση της αιματουρίας (μέγεθος και εμονή) μπορεί να έχει προγνωστική αξία σε πολλές μορφές σπειραματικής νόσου. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για την IgA νεφροπάθεια και την IgA αγγειίτιδα (Κεφάλαιο 2).

Ερευνητική σύσταση

  • Περαιτέρω προοπτικές μελέτες της επίδρασης της εμένυσας αιματουρίας στην πρόγνωση συγκεκριμένων μορφών σπειραματικής νόσου και τις θεραπευτικές της επιπτώσεις.

1.4 Αντιμετώπιση των επιπλοκών των σπειραμάτων νόσων

Ένας αριθμός επιπλοκών της σπειραματικής νόσου είναι συνέπεια της κλινικής εικόνας και όχι της συγκεκριμένου ιστοπαθολογικού πρότυπου. Η ενεργός διαχείριση τέτοιων επιπλοκών θα πρέπει πάντα να θεωρείται ότι έχει θετικό αντίκτυπο στη φυσική πορεία της νόσου και στη σημαντική βελτίωση της νοσηρότητας και ενδεχομένως της θνητότητας. Η διαχείριση αυτή περιλαμβάνει μέτρα για τον έλεγχο του οιδήματος, τη μείωση της πρωτεϊνουρίας, τη θεραπεία της συστηματικής αρτηριακή υπέρτασης, την επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου και την αντιμετώπιση άλλων μεταβολικών και θρομβοφιλικών συνεπειών του νεφρωσικού συνδρόμου (Εικόνα 6). Αυτές οι σχετικά μη τοξικές θεραπείες μπορεί να αποτρέψουν ή τουλάχιστον να ελέγξουν την ανάγκη για ανοσοκατασταλτικό φάρμακα, τα οποία έχουν πιθανές αρνητικές επιπτώσεις. Τέτοια υποστηρικτική θεραπεία μπορεί να μην είναι απαραίτητη στην ευαίσθητη σε στεροειδή νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων με ταχεία ύφεση, ή σε ασθενείς με σπειραματονεφρίτιδα και μικροσκοπική αιματουρία, διατηρημένο GFR και χωρίς πρωτεϊνουρία ή υπέρταση (συνήθως παρατηρείται στην αρχική φάση της IgA νεφροπάθειας).

Νεφρωσικό οίδημα

Η παρουσία σημαντικού οιδήματος και η αύξηση βάρους είναι κοινά ευρήματα στο νεφρωσικό σύνδρομο. Αυτή η κλινική εικόνα μπορεί να περιπλέξει τα συμπτώματα του ασθενούς και τον έλεγχο της ΑΠ και προκαλείται συνήθως από εγγενές νεφρικό ελάττωμα στην έκκριση νατρίου.24 Οι βασικοί άξονες της θεραπείας είναι η χορήγηση διουρητικών σε συνδυασμό με μέτριο διατροφικό περιορισμό πρόσληψης νατρίου (1,5–2 g/ημέρα ή 60–90 mmol/d νατρίου· Εικόνα 7).

Οι νεφρωσικοί ασθενείς είναι συχνά ανθεκτικοί στα διουρητικά, ακόμη και αν το GFR ειναι φυσιολογικό. Τα διουρητικά της αγκύλης θεωρούνται πρώτης γραμμής στη θεραπεία του νεφρωσικού οιδήματος με προτιμώμενη τη χορήγηση δύο φορές την ημέρα. Συνήθως απαιτούνται υψηλότερες δόσεις διουρητικών της αγκύλης, λόγω της μειωμένης παράδοσης του φαρμάκου στην αγκύλη του Henle (μεγαλύτερος όγκος κατανομής του φαρμάκου με υπολευκωματιναιμία), ή στη σύνδεσή του με τη λευκωματίνη στο σπειραματικό διήθημα. Ωστόσο, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση φουροσεμίδης μπορεί να προκαλέσει βραχυπρόθεσμες (φαινόμενο φρεναρίσματος - braking phenomenon, οξεία αντίσταση στα διουρητικά) και μακροχρόνιες (αντισταθμιστική σωληναριακή απορρόφηση νατρίου, χρόνιο διουρητικό αντίσταση) προσαρμοστικές τροποποιήσεις, με μηχανισμούς που δεν είναι επαρκώς κατανοητοί. Ορισμένα στοιχεία, τουλάχιστον σε μελέτες καρδιακής ανεπάρκειας, συνηγορούν υπέρ ευνοϊκότερου φαρμακοκινητικού προφίλ και σταθερότερης βιοδιαθεσιμότητας από του στόματος με μακρύτερης δράσης τορσεμίδη και βουμετανίδη, συγκριτικά με τη φουροσεμίδη.25

Ο συνδυασμός ενός διουρητικού της αγκύλης με ένα θειαζιδικό διουρητικό (υδροχλωροθειαζίδη, μετολαζόνη, χλωροθαλιδόνη) μπορεί να είναι ένα αποτελεσματικό από του στόματος σχήμα για την υπερνίκηση της αντίστασης στα διουρητικά, αποκλείωντας τη συληναριακή επαναρρόφηση νατρίου σε διάφορες νεφρικές θέσεις. Σε υψηλές δόσεις, η αποτελεσματικότητα των θειαζιδικών διουρητικών είναι παρόμοια. Συνιστάται η χορήγηση της θειαζίδης διουρητικό 2-5 ώρες πριν από την έγχυση διουρητικού βρόχου για κορύφωση επίπεδα φαρμάκων, και να μεγιστοποιήσει τον αποκλεισμό του περιφερικού νατρίου επαναρρόφηση.

Η πλασμίνη στα νεφρωσικά ούρα μπορεί να ενεργοποιήσει το επιθηλιακό κανάλι νατρίου (ENAc), συμβάλλοντας δυνητικά στην αντίσταση στα διουρητικά. Η αμιλορίδη αποκλείει το επιθηλιακό κανάλι νατρίου και είναι ως εκ τούτου δυνητικά χρήσιμη συμπληρωματική θεραπεία για το οίδημα / υπέρταση και την αντιμετώπιση της υποκαλιαιμίας σε νεφρωσικό σύνδρομο.26 Η χρήση της αμιλορίδης δεν έχει επικυρωθεί σε τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη.

Η ακεταζολαμίδη είναι ασθενέστερο διουρητικό, αλλά ως αναστολέας της καρβονικής ανυδράσης μπορεί να είναι χρήσιμη επί παρουσίας σοβαρής μεταβολικής αλκάλωση.

Εάν ένας ασθενής αποτύχει με τη μέγιστη δόση διουρητικού βρόχου από το στόμα, τότε είναι λογικό να μεταβείτε σε ενδοφλέβια διουρητικά βρόχου, με προτίμηση ατομικής πρακτικής για ενδοφλέβια βλωμός έναντι συνεχούς έγχυσης. Αποφύγετε τη χορήγηση του τα διουρητικά βρόχου ως ταχεία ενδοφλέβια «ώθηση», όπως μπορεί η τοξικότητα εμφανιστεί (απώλεια ακοής και/ή εμβοές). Η διοίκηση του α Το διουρητικό βρόχου ως συνεχής έγχυση μπορεί να μετριάσει την τοξικότητα επιδράσεις και παρέχουν παρατεταμένη απέκκριση διουρητικών.Η γαστρεντερική απορρόφηση των διουρητικών μπορεί να είναι αβέβαιη σε σοβαρή ΝΣ λόγω οιδήματος του εντερικού τοιχώματος και ενδοφλέβια διουρητικά βρόχου (με ένεση ή έγχυση βλωμού) μπορεί να απαραίτητο για την πρόκληση αποτελεσματικής διούρησης. Ένα αμβλύ η απόκριση σε ενδοφλέβια διουρητικά μπορεί να οφείλεται σε μείωση ενδαγγειακός όγκος με σχετική ενεργοποίηση του νευροχημικά και συστήματα ρενίνης -αγγειοτενσίνης (RAS). Για στον ενδοφλέβιο ασθενή με υπολευκωματιναιμία, ανθεκτικό στα διουρητικά, η ενδοφλέβια λευκωματίνη μπορεί να προστεθεί στην ενδοφλέβια θεραπεία με διουρητικά για τη βελτίωση του ενδοαγγειακού όγκου, διούρηση και νατριούρηση. Αρκετές μελέτες ενδοφλέβιας (κακής αλατιού) αλβουμίνης με ενδοφλέβια φουροσεμίδη έχουν δείξει παροδικό κλινικό όφελος από τη συνδυαστική θεραπεία, αλλά Η σύγκριση των δεδομένων είναι δύσκολη λόγω διαφορών σχεδιασμός μελέτης. Δεν υπάρχουν πολλά σημαντικά ερευνητικά στοιχεία ότι η λευκωματίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση του οιδήματος στο NS σε ενήλικες. Οι κλινικές επιδράσεις της λευκωματίνης στα παιδιά μπορεί να είναι πιο ελπιδοφόρα. Μπορεί να είναι λογικό να εξεταστεί το ενδεχόμενο χορήγησης ενδοφλέβιας λευκωματίνης στον ανθεκτικό στα διουρητικά ασθενή που αποτυγχάνει να ανταποκρίνονται στη μέγιστη δόση ενδοφλέβιας χορήγησης μόνο διουρητικού ή σε συνδυασμούς διουρητικών, και των οποίων η λευκωματίνη ορού είναι <2,0 g/dl (20 g/l). Η λευκωματίνη μπορεί να χορηγηθεί με προανάμειξη με διουρητικό βρόχου ή με χορήγηση 25–50 g λευκωματίνης διάλυμα 30–60 λεπτά πριν από τον ενδοφλέβιο βρόχο διουρητικό (μέγιστη επίδραση της ενδοαγγειακής επέκτασης όγκου).27 Ωστόσο, σε νεφρωσικούς ασθενείς, τα περισσότερα η αλβουμίνη που χορηγείται θα απεκκριθεί γρήγορα στα ούρα, και οποιαδήποτε επίδραση στα επίπεδα λευκωματίνης πλάσματος θα είναι παροδική σε καλύτερος. Περιστασιακά, απαιτείται μηχανική υπερδιήθηση και/ή αιμοκάθαρση για ανθεκτικό οίδημα, ειδικά εάν το Γ.Ν. συνοδεύεται από ΑΚΗ. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (όπως η σπιρονολακτόνη ή αμιλορίδη) βοηθούν στη διατήρηση των επιπέδων καλίου στο αίμα εντός του φυσιολογικού εύρους και μπορεί να έχει αθροιστικά αποτελέσματα σε θειαζίδες ή διουρητικά που δρουν βρόγχο όσον αφορά τη νατριούρηση για διαχείριση της υπέρτασης ή του οιδήματος.28 Ο περιορισμός του νερού συνήθως δεν είναι απαραίτητος για τη διαχείριση του οιδήματος στο NS, καθώς οι ασθενείς είναι συχνά ενδαγγειακά μειωμένος όγκος και πιο επιρρεπής σε αφυδάτωση με εντατικά διουρητικά. Ωστόσο, ο περιορισμός του νερού μπορεί να είναι απαραίτητο σε ασθενείς που αναπτύσσουν υπονατριαιμία.

Ερευνητικές συστάσεις

  • RCT προς:
    • Β αξιολογεί την αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας λευκωματίνης συν διουρητικών έναντι των διουρητικών μόνο για τη διαχείριση οίδημα σε ασθενείς ανθεκτικούς στα διουρητικά με σοβαρό NS29
    • δοκιμάστε την αποτελεσματικότητα της αμιλορίδης σε σχέση με άλλες κατηγορίες διουρητικών για νεφρωτικό οίδημα
    • συγκρίνετε τα διουρητικά βρόχου σε NS (φουροσεμίδη έναντι βουμετανίδης έναντι της τορσεμίδης) για αποτελεσματικότητα και βέλτιστη χορήγηση δόσης
    • συγκρίνετε προφορική έναντι i.v. bolus έναντι i.v. συνεχής έγχυση διουρητικών σε NS
    • αξιολογήστε πότε είναι κλινικά καταλληλότερο να αντιμετωπιστεί α ασθενής ανθεκτικός στα διουρητικά με υπερδιήθηση ή αιμοκάθαρση

1.5 Αντιμετώπιση της υπέρτασης και ελάττωση της πρωτεϊνουρίας στις σπειραματικές νόσους

Όπως σε όλες τις χρόνιες νεφρικές παθήσεις (ΧΝΝ), στόχος του ελέγχου της ΑΠ είναι τόσο για την προστασία από τους καρδιαγγειακούς (CV) κινδύνους του υπέρταση (εγκεφαλικό επεισόδιο, καρδιακή ανεπάρκεια, στεφανιαία νόσο) και καθυστερούν την προοδευτική απώλεια του GFR. Τροποποίηση τρόπου ζωής (αλάτι περιορισμός, ομαλοποίηση βάρους, τακτική άσκηση, μείωση στην πρόσληψη αλκοόλ και τη διακοπή του καπνίσματος) θα πρέπει να αποτελούν αναπόσπαστο μέρος της θεραπείας για τον έλεγχο της ΑΠ. Αντιυπερτασικό θεραπεία μπορεί να μην είναι απαραίτητη σε όλους τους ασθενείς με σπειραματική ασθένεια (δηλ., MCD ευαίσθητο σε στεροειδή· Εικόνα 8 και Εικόνα 9). Η μείωση της πρωτεϊνουρίας είναι σημαντική, καθώς αντανακλά τον έλεγχο της πρωτοπαθούς νόσου, μείωση της σπειραματικής υπέρτασης, και επίσης μείωση της βλάβης των ποδοκυττάρων (πιθανόν ένας σημαντικός παράγοντας σε σπειραματικές ουλές). Οι περισσότερες μελέτες δείχνουν ότι η απώλεια του η νεφρική λειτουργία στα προοδευτικά ιστολογικά πρότυπα που συζητούνται σε αυτήν την κατευθυντήρια γραμμή μπορεί σε μεγάλο βαθμό να προληφθεί εάν η πρωτεϊνουρία μπορεί να μειωθεί σε επίπεδα κάτω από 0,5 g/ημέρα και η εξέλιξη να επιβραδυνθεί εάν μειωθεί σε επίπεδα κάτω από 1–1,5 g/ημέρα. Οι εξαιρέσεις είναι το MCD και SSNS, για τα οποία η πλήρης ύφεση ορίζει τη νόσο σειρά μαθημάτων. Πρωτεϊνουρία (ή παράγοντες πλάσματος που υπάρχουν στο πρωτεϊνουρικό ούρα) μπορεί επίσης να είναι τοξικό για το διάμεσο του σωληναρίου. Στο NS, α μείωση της πρωτεϊνουρίας σε μη νεφρωσικό εύρος συχνά οδηγεί σε αύξηση των πρωτεϊνών του ορού (ιδιαίτερα της λευκωματίνης) σε φυσιολογικά επίπεδα. Αυτή η αύξηση της λευκωματίνης στον ορό μειώνεται κίνδυνος θρομβοεμβολισμού και μόλυνσης και συχνά ανακουφίζει πολλούς των συμπτωμάτων του ασθενούς και των μεταβολικών επιπλοκών του το NS, και ως εκ τούτου βελτιώνει την ποιότητα ζωής. Οι αντιπρωτεϊνουρικοί παράγοντες επιλογής είναι οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEi) ή οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (ARBs), οι οποίοι μπορεί να μειώσουν την πρωτεϊνουρία έως και έως 40% –50% με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, ιδιαίτερα εάν το ο ασθενής συμμορφώνεται με τον διαιτητικό περιορισμό του αλατιού. Υπάρχει μικρή στοιχεία που υποδηλώνουν ότι τα ACEi διαφέρουν από τα ARB σε αυτό Σεβασμός. Αν και η ταυτόχρονη χρήση ACEi ή ARB μπορεί έχει ως αποτέλεσμα αθροιστική αντιπρωτεϊνουρική δράση, ο συνδυασμός έχει σχετίζεται με αύξηση του ΑΚΙ και υπερκαλιαιμία συμβάντα σε RCTs που αφορούν διαβητικά άτομα.30,31 Αν και αυτό δεν έχει αποδειχθεί άμεσα σε μεγάλο βαθμό Οι RCT που αφορούν ασθενείς χωρίς διαβήτη, τα δεδομένα είναι επαρκή για να υποδείξουν προσοχή. Ακόμη και ως μονοθεραπεία, ΜΕΑ ή/και Τα ARB μειώνουν το GFR και συχνά υπάρχει αύξηση 10%-20% στο SCr παρατηρήθηκε. Εκτός αν η κρεατινίνη συνεχίζει να αυξάνεται, αυτή η μέτρια αύξηση αντανακλά την επίδρασή τους στην αιμοδυναμική των νεφρών και μη επιδείνωση της εγγενούς νεφρικής νόσου και δεν πρέπει να προτρέπεται απόσυρση του φαρμάκου. Ωστόσο, εάν το GFR ενός ασθενούς είναι μεταβαλλόμενο ταχέως, ένα ACEi ή ARB μπορεί να συμβάλει περαιτέρω νεφρική ανεπάρκεια και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται. Εάν η δόση των αντιπρωτεϊνουρικών φαρμάκων περιορίζεται από κλινικά σημαντική υπερκαλιαιμία, αυτό μπορεί να αντισταθμιστεί με τη χρήση διουρητικά που απελευθερώνουν κάλιο, διόρθωση μεταβολικής οξέωσης, ή παράγοντες δέσμευσης καλίου από το στόμα. Απελευθέρωση του νατρίου Η πρόσληψη μπορεί επίσης να βοηθήσει σε κάποιο βαθμό. Εναλλακτικά, εάν ο ασθενής δεν μπορεί να ανεχθεί ένα ΜΕΑ ή ARB, ένας άμεσος αναστολέας ρενίνης (DRI) ή ορυκτοκορτικοειδές μπορεί να χρησιμοποιηθεί ανταγωνιστής υποδοχέα (MRA).32 Όπως και με ACEi/ Τα ARB, η υπερκαλιαιμία και η μείωση του GFR είναι παρενέργειες του αυτά τα φάρμακα, επομένως συνιστάται η τακτική εργαστηριακή παρακολούθηση. Ωστόσο, η χρήση συνδυασμού ACEi ή ARBs με DRI δεν συνιστάται λόγω αυξημένου κινδύνου υπερκαλιαιμία,33 τουλάχιστον όπως περιγράφεται σε μια δοκιμή που περιλαμβάνει άτομα με διαβήτη. Μερικοί ασθενείς δεν μπορούν να ανεχθούν ακόμη και τη χαμηλή δόση ACEi, ARB, MRA ή DRI. Σε αυτή την περίπτωση, συνιστώνται εναλλακτικοί αντιυπερτασικοί παράγοντες και για τα δύο έλεγχος της ΑΠ και βελτίωση της απέκκρισης πρωτεΐνης στα ούρα. Μη αναστολείς διαύλων ασβεστίου μη διϋδροπυριδίνης (CCB), όπως όπως η διλτιαζέμη και η βεραπαμίλη, μειώνουν μέτρια την πρωτεϊνουρία. Οι β-αναστολείς, τα διουρητικά και οι αναστολείς α-1 μειώνουν επίσης πρωτεϊνουρία, αλλά σε μικρότερο βαθμό. Διυδροπυριδίνη CCB, η μεθυλντόπα και η γουανφασίνη, έχουν μικρή επίδραση στην πρωτεϊνουρία και μπορεί ακόμη και να αυξήσουν την πρωτεϊνουρία. Ασθενείς που αποτυγχάνουν να επιτευχθεί επαρκής μείωση της πρωτεΐνης των ούρων (παρά τον έλεγχο της ΑΠ) θα πρέπει να συμβουλεύεται περαιτέρω περιορισμό της διατροφής νάτριο ως μη φαρμακολογικό μέσο μείωσης πρωτεϊνουρία. Οι μετα-αναλύσεις έχουν δείξει ότι μια διαρκής μείωση του 30% από την αρχική τιμή για το ρυθμό απέκκρισης λευκωματίνης ή το συνολικό PER μπορεί να είναι ένα αποδεκτό υποκατάστατο αποτέλεσμα για ενδεχόμενο διπλασιασμός του SCr ή της νεφρικής ανεπάρκειας ως σκληρά κριτήρια έκβασης για μια ευνοϊκή επίδραση στην εξέλιξη της ΧΝΝ.34–36 Τα στοιχεία για την προστατευτική θεραπεία των νεφρών αποτελούν αντικείμενο μια Οδηγία κλινικής πρακτικής KDIGO για την αξιολόγηση και Διαχείριση Χρόνιας Νεφρικής Νόσου. 18

Ερευνητικές συστάσεις

  • Αξιολόγηση συλλογών ούρων «σημείων» έναντι «χρονομετρημένων». αξιολόγηση της πρωτεϊνουρίας σε συγκεκριμένες νεφρικές παθήσεις
  • Αξιολόγηση των πρωτεϊνών ούρων για διάγνωση και πρόγνωση συγκεκριμένων μορφών GN
  • Αξιολόγηση βιοδεικτών ούρων για ανίχνευση και ποσοτικοποίηση της ίνωσης του νεφρού στο ΓΝ
  • Αξιολόγηση του κατά πόσο επικυρώθηκαν οι εξισώσεις εκτίμησης GFR σε ασθενείς με έντονη πρωτεϊνουρία μπορεί να βελτιώσει την κλινική αποτελέσματα των δοκιμών και διαχείριση ασθενών

1.6 Αντιμετώπιση υπερλιπιδαιμίας στις σπειραματικές νόσους

Η υπερλιπιδαιμία σε ασθενείς με σπειραματική νόσο αντανακλά ο αντίκτυπος της διατροφής, η υποκείμενη γενετική προδιάθεση του ασθενούς, η παρουσία ΝΣ και οι επιπλοκές του θεραπεία για τη σπειραματική νόσο συμπεριλαμβανομένων των γλυκοκορτικοειδών, των αναστολέων της ραπαμυκίνης (mTOR) για θηλαστικά (σιρόλιμους και εβερόλιμους) και των αναστολέων καλσινευρίνης (CNI). η κυκλοσπορίνη Α συχνότερα από την τακρόλιμους).37,38 Θεραπεία της υπερλιπιδαιμία σε ασθενείς με ΝΣ μπορεί να ακολουθήσει τις οδηγίες που ισχύουν για τον γενικό πληθυσμό και χρησιμοποιούν τους ίδιους παράγοντες μείωσης των λιπιδίων, αλλά επίδειξη μείωσης συμβάντων CV ή βελτίωση της ποιότητας ζωής λείπει σε ασθενείς με \ υπερλιπιδαιμία από σπειραματική νόσο ή τη θεραπεία της (Εικόνα 10).39 Παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν οικογενειακό ιστορικό, παχυσαρκία διαβήτης, ταυτόχρονη υπέρταση, μειωμένη GFR, επίμονη λευκωματουρία, προηγούμενη καρδιαγγειακή νόσο και τρέχουσα κάπνισμα. Η αντιμετώπιση της υπερλιπιδαιμίας είναι πιο σημαντική σε ασθενείς για τους οποίους το GN δεν μπορεί να βελτιωθεί πλήρως, και όταν συνυπάρχουν άλλοι παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, πιο συχνά υπέρταση και πρωτεϊνουρία. Επιμονή του η υπερλιπιδαιμία μπορεί να οδηγήσει σε επιτάχυνση της αθηρογένεσης στο τόσο παιδιά όσο και ενήλικες. Διαιτητικός περιορισμός μόνο των λιπών και της χοληστερόλης έχει μόνο ασυνεπείς και ελάχιστες επιδράσεις στην υπερλιπιδαιμία σε η σπειραματική νόσος, ιδιαίτερα στο NS, και οι τροποποιήσεις του τρόπου ζωής (δίαιτα, άσκηση και μείωση βάρους) έχουν μη μελετημένο πλήρως στη σπειραματική νόσο. Οι στατίνες είναι καλά ανεκτές και αποτελεσματικές στη διόρθωση, σε τουλάχιστον εν μέρει, το μη φυσιολογικό προφίλ λιπιδίων στο NS. Αν Η θεραπεία με στατίνες προστατεύει από μείωση του GFR δεν έχει υπάρξει καθιερωμένος. Ορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι συγκεκριμένες στατίνες, ιδιαίτερα ατορβαστατίνη, μπορεί να μειώσει τη λευκωματουρία. Χρειάζεται προσοχή όταν Οι στατίνες χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα. υπάρχει ένα αυξημένος κίνδυνος μυαλγίας/μυοσίτιδας όταν συνδυάζονται οι στατίνες με το CNI. Υπάρχουν εξαιρετικά περιορισμένα δεδομένα σχετικά με το αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης ή των φιβράτων για τη μείωση της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) στο NS. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση ολοκληρώθηκε ότι οι περιορισμένες διαθέσιμες πληροφορίες δεν υποστηρίζουν την χρήση αυτών των παραγόντων ως μονοθεραπεία.39 Λιπιδική αφαίρεση, εγκεκριμένη για τη θεραπεία της οικογενούς υπερλιπιδαιμίας, έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της υπερλιπιδαιμίας σε ασθενείς με ανθεκτικά στα στεροειδή NS (SRNS). Σε ασθενείς με NS που έλαβαν θεραπεία, Τα επίπεδα χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων μειώθηκαν και σε ορισμένους παρατηρήθηκε ύφεση του NS. Το σκεπτικό για τη χρήση του Οι αναστολείς PCSK9 στο NS είναι εύλογα επιτακτικοί,38,40 αλλά να ημερομηνία, μόνο μερικές αναφορές περιπτώσεων υποστηρίζουν τη χρήση αυτών των παραγόντων. Απαιτούνται περισσότερα δεδομένα σχετικά με τη χρησιμότητα των αναστολέων PCSK9 στη νεφρωτική υπερλιπιδαιμία προτού μπορέσουν συνιστάται ευρέως

Ερευνητικές συστάσεις

  • Αξιολόγηση συλλογών ούρων «σημείων» έναντι «χρονομετρημένων». αξιολόγηση της πρωτεϊνουρίας σε συγκεκριμένες νεφρικές παθήσεις
  • Αξιολόγηση των πρωτεϊνών ούρων για διάγνωση και πρόγνωση συγκεκριμένων μορφών GN
  • Αξιολόγηση βιοδεικτών ούρων για ανίχνευση και ποσοτικοποίηση της ίνωσης του νεφρού στο ΓΝ
  • Αξιολόγηση του κατά πόσο επικυρώθηκαν οι εξισώσεις εκτίμησης GFR σε ασθενείς με έντονη πρωτεϊνουρία μπορεί να βελτιώσει την κλινική αποτελέσματα των δοκιμών και διαχείριση ασθενών

1.7 Υπερπηκτικότητα και θρόμβωση

Ο κίνδυνος αρτηριακών ή φλεβικών θρομβωτικών επεισοδίων στο NS τόσο για τα παιδιά όσο και για τους ενήλικες είναι υψηλότερο από αυτό στο γενικού πληθυσμού, ιδιαίτερα εντός των πρώτων 6 μηνών διάγνωση. Η θρόμβωση είναι πιο συχνή στους ενήλικες παρά παιδιά, είναι πιο συχνά φλεβική παρά αρτηριακή και διαφέρει σε συχνότητα σύμφωνα με την υποκείμενη ιστοπαθολογία. Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT) και θρόμβωση νεφρικής φλέβας (RVT) είναι τα πιο κοινά. Η πνευμονική εμβολή (ΠΕ) είναι επίσης σχετικά συχνό και μπορεί να εμφανιστεί χωρίς συμπτώματα. Τα θρομβωτικά επεισόδια είναι πιο συχνά στη ΜΝ αλλά μπορούν να συμβούν με άλλες βλάβες όπως το MCD ή που σχετίζονται με το συμπλήρωμα σπειραματοπάθειες. Ιστολογική διάγνωση, βαθμός πρωτεϊνουρίας και λευκωματίνη ορού <2,5 g/dl (25 g/l, Εικόνα 4) παραμένουν οι καλύτεροι προγνωστικοί παράγοντες για τον θρομβωτικό κίνδυνο. Ανεξάρτητα, ένα χαμηλό επίπεδο λευκωματίνης ορού (ανεξαρτήτως βαθμού πρωτεϊνουρία) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο θρομβωτικού επεισοδίου. Η αρτηριακή θρόμβωση είναι ασυνήθιστη τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιά, αλλά είχε αναφερθεί σχεδόν σε όλα τα αρτηριακά αγγεία κλίνες, συμπεριλαμβανομένης της αορτής, μεσεντέριου, μασχαλιαίου, πνευμονικού, λαγόνιου, νεφρική, μηριαία, ιγνυακή, οφθαλμική και εγκεφαλική κυκλοφορίες. Πρόσθετοι παράγοντες κινδύνου περιλαμβάνουν προηγούμενη θρόμβωση, γενετική προδιάθεση για θρόμβωση, αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, ακινησία, παχυσαρκία, κακοήθεια, εγκυμοσύνη ή χειρουργική επέμβαση. Ένα διαδικτυακό εργαλείο για τον υπολογισμό του κινδύνου αιμορραγίας έναντι των οφελών της αντιπηκτικής αγωγής στο NS είναι διαθέσιμο στο https://www.med.unc.edu/gntools/bleedrisk.html. Ηπαρίνη ή τα παράγωγά του και/ή οι παράγοντες κουμαρίνης (βιταμίνη Κ ανταγωνιστές ή βαρφαρίνη) είναι οι τρέχοντες παράγοντες επιλογής για προφύλαξη και/ή θεραπεία φλεβικής ή αρτηριακής θρομβοεμβολικά συμβάντα που συμβαίνουν στο πλαίσιο της ΝΣ. Δεν υπάρχουν RCT που να συγκρίνουν την αποτελεσματικότητα ή/και την ασφάλεια του χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη σε βαρφαρίνη σε NS. Εκεί υπάρχουν πολλές αλληλεπιδράσεις φαρμάκου με βαρφαρίνη, ιδιαίτερα με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, όπως CNIs, έτσι ο γιατρός θα πρέπει να είναι προσεκτικός όταν ο ασθενής είναι σε θεραπεία πολλαπλά φάρμακα. Το άμεσο από του στόματος αντιπηκτικό (DOACs) δεν έχει μελετηθεί συστηματικά σε νεφρωτικούς ασθενείς για προφύλαξη ή θεραπεία της θρόμβωσης. Τον Αύγουστο του 2018 η λογοτεχνία αποτελούνταν μόνο από 4 αναφορές περιπτώσεων και 3 διαδικασίες συνεδρίων.41,42 Μια ανοιχτή φαρμακοκινητική μελέτη Το apixaban βρίσκεται σε εξέλιξη σε νεφρωτικούς ασθενείς χωρίς διαβήτη, με πρωταρχικό αποτέλεσμα για πληροφορίες δοσολογίας, όχι κλινικά αποτελέσματα (NCT02599532). Τα DOAC ενδέχεται να έχουν λιγότερα αλληλεπιδράσεις φαρμάκων από τη βαρφαρίνη, αλλά η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά τους τόσο για τη θεραπεία όσο και για την προφύλαξη των φλεβικών θρομβοεμβολή (VTE), αρτηριακή θρομβοεμβολή (ΑΤΕ), και η ΠΕ στο NS απαιτούν πρόσθετη μελέτη. Χρήση DOAC στην κολπική μαρμαρυγή συσχετίστηκε με χαμηλότερη αιμορραγία και θνησιμότητα από όλες τις αιτίες σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη (CKD G1- G5D).41,43 Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των DOAC σε παιδιατρικούς ασθενείς δεν είναι καθιερωμένος. Η παιδιατρική VTE είναι ασυνήθιστη. ωστόσο, είναι η επίπτωση έχει αυξηθεί τις τελευταίες 2 δεκαετίες. Ηπαρίνη και η βαρφαρίνη έχουν χρησιμοποιηθεί παραδοσιακά σε αυτόν τον πληθυσμό, βασίζονται κυρίως στην παρέκταση των αποτελεσμάτων μελετών σε ενήλικες.

Πρακτικό σημείο 1.7.1

Η πλήρης αντιπηκτική αγωγή ενδείκνυται για ασθενείς με θρομβοεμβολικά επεισόδια που συμβαίνουν στο πλαίσιο του νεφρωσικού συνδρόμου. Σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο θα πρέπει να χρησιμοποιείται προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή, όταν ο κίνδυνος θρομβοεμβολής υπερβαίνει τους εξατομικευμένους εκτιμώμενους ειδικούς κινδύνους για σοβαρό αιμορραγικό συμβάν, ως συνέπεια των αντιπηκτικών (Εικόνα 11).

Πρακτικό σημείο 1.7.2

Θεωρήσεις για τη δοσολογία των αντιπηκτικών σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο (Εικόνα 12 και Εικόνα 1344).

Ερευνητικές συστασεις

  • RCTs προφυλακτικής αντιπηκτικής αγωγής σε νεφρωτικούς ασθενείς με GN: Αυτές οι RCTs θα πρέπει να εξετάζουν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ηπαρίνης (χαμηλού ή υψηλού μοριακού βάρους), βαρφαρίνη, DOAC έναντι μη αντιπηκτικής θεραπείας για την προφύλαξη από ΦΘΕ ή ΑΤΕ σε τέτοιους ασθενείς. Ισχυρές εκτιμήσεις του απόλυτου κινδύνου θρόμβωσης προσαρμοσμένες για τύπος σπειραματικής νόσου, λευκωματίνη ορού, PCR, ACR, eGFR, ηλικία, συννοσηρότητες (π.χ. παχυσαρκία, γενετική θρομβοφιλία, ακινητοποίηση, προηγούμενη DVT/PE) RCT για τη δοκιμή της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των DOAC έναντι βαρφαρίνη για προφύλαξη και θεραπεία σε ΝΣ Μελέτες για να προσδιοριστεί εάν η υψηλή πρωτεϊνική δέσμευση των Το DOACs οδηγεί σε απώλειες ούρων και χαμηλότερο φάρμακο αποτελεσματικότητα Δεδομένα παρατήρησης για να εξακριβωθεί η τρέχουσα πρακτική στη συνταγογράφηση DOAC σε ασθενείς με ΝΣ Μελέτη παρατήρησης που συγκρίνει τα ποσοστά αρτηριακής θρόμβωσης σε νεφρωτικούς ασθενείς που δεν αντιμετωπίζονται έναντι λήψης αντιπηκτική Περαιτέρω έρευνα για να διαπιστωθεί εάν η βιοχημική Το προφίλ που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση του κινδύνου ΦΘΕ διαφέρει μεταξύ των ενηλίκων και παιδιά Κλινικές δοκιμές για τον καθορισμό της βέλτιστης διάρκειας αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς με φλεβική ή αρτηριακή θρόμβωση ή PE Μια κλινική δοκιμή για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του φίλτρα κατώτερης κοίλης φλέβας για ΠΕ σε ασθενείς με ΝΣ

1.8 Κίνδυνοι λοιμώξεων

Επιδημιολογία

Υψηλή τάξη κλινικής επαγρύπνησης για βακτηριακή λοίμωξη είναι ζωτικής σημασίας σε ασθενείς με σπειραματική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της νεφρωτικής ασθενείς. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε νεφρωσικά παιδιά με ασκίτη, στον οποίο θα πρέπει να εξεταστεί το υγρό μικροσκοπικά και καλλιεργημένα για αυθόρμητα βακτηρίδια περιτονίτιδα. Η βακτηριαιμία μπορεί να εμφανιστεί ακόμη και αν υπάρχουν κλινικά σημεία εντοπισμένο στην κοιλιά. Ο ρυθμός καθίζησης των ερυθροκυττάρων είναι δεν είναι χρήσιμο, αλλά μπορεί να είναι ένα αυξημένο επίπεδο C-αντιδρώσας πρωτεΐνης πληροφοριακός. Η παρεντερική χορήγηση αντιβιοτικών θα πρέπει να ξεκινά μόλις γίνουν οι καλλιέργειες λαμβάνονται. Εάν εμφανιστούν επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις, ανοσοσφαιρίνες ορού πρέπει να μετρηθεί. Εάν η IgG ορού είναι <600 mg/dl (6 g/l), υπάρχει είναι περιορισμένες ενδείξεις ότι ο κίνδυνος μόλυνσης μειώνεται κάθε μήνα χορήγηση ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης 400 mg/kg σε διατηρήστε IgG ορού >600 mg/dl (>6 g/l). Ασθενείς με σπειραματική Οι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες που λαμβάνουν νόσο είναι αυξημένοι κίνδυνο για μια ποικιλία λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των επίκτητων από την κοινότητα πνευμονία, σήψη και άλλες μολυσματικές ασθένειες.

Έλεγχος για μη αναγνωρισμένη, λανθάνουσα λοιμώδη νόσο

Μη αναγνωρισμένη, μη θεραπευμένη λανθάνουσα νόσος μπορεί να ξεσπάσει όταν αρχίζει η ανοσοκαταστολή για σπειραματική νόσο. Διαγνωστικές αξιολογήσεις για την αποκάλυψη και θεραπεία αυτών πριν από ή ταυτόχρονα με την έναρξη της θεραπείας μπορεί να μειώσει νοσηρότητας και θνησιμότητας. Ο κατάλληλος έλεγχος είναι ξεκάθαρος εξαρτώνται από εκθέσεις που μπορεί να είναι μοναδικές ιδίως γεωγραφικές περιοχές ή/και επαγγέλματα. Αν και δεν μπορούμε παρέχουν εξαντλητική κάλυψη αυτών των θεμάτων, μερικές επιφυλάξεις είναι υπό την προϋπόθεση. Ορολογικές εξετάσεις για σύφιλη, HIV, ηπατίτιδα Β (HBV) και Η ηπατίτιδα C (HCV) αναζητούνται συνήθως ως πιθανές υποκείμενες αιτίες για τη σπειραματική νόσο (Κεφάλαιο 7). Εάν εντοπιστεί, είτε σχετίζεται είτε ανεξάρτητα από το σπειραματικό διαγνωσθεί νόσος, θα πρέπει να εξεταστεί και η θεραπεία πριν ή ταυτόχρονα με ανοσοκατασταλτική θεραπεία, ανάλογα με τον επείγοντα χαρακτήρα του χρόνου της ανοσοκαταστολής. Ανοσοκατασταλτική θεραπεία (γλυκοκορτικοστεροειδή και ή κυτταροτοξικούς/ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες, rituximab) μπορεί προκαλούν σοβαρή έξαρση της αντιγραφής του HBV και έτσι επιδείνωση της ηπατικής νόσου (Κεφάλαιο 7). Λανθάνουσα φυματίωση (Φυματίωση), κοινή σε πολλούς πληθυσμούς, θα πρέπει να ελεγχθεί εάν χρειάζεται από την QuantiFERON δοκιμές και/ή δερματικές δοκιμές παραγώγων καθαρισμένης πρωτεΐνης και αντιμετωπίζονται ταυτόχρονα με ανοσοκαταστολή. Πρόσφατο μελέτη έδειξε ότι 4 μήνες ριφαμπίνης δεν είναι κατώτερη έως 9 μήνες ισονιαζίδης και πυριδοξίνης για τη θεραπεία της λανθάνουσα φυματίωση.45 Πρέπει να δίνεται προσοχή στη συνταγογράφηση ριφαμπίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν γλυκοκορτικοειδή, ως ριφαμπιίνη μπορεί να μειώσει τη βιοδιαθεσιμότητα των γλυκοκορτικοειδών. Η μόλυνση με τον έλμινθο Strongyloides stercoralis θα πρέπει να ελεγχθούν και να υποβληθούν σε θεραπεία σε άτομα σε κίνδυνο πριν από την έναρξη ανοσοκαταστολής, ιδιαίτερα γλυκοκορτικοειδών. Η διάγνωση, η θεραπεία και η πρόληψη των υπήρξε πρόσφατα υπερμόλυνση από Strongyloides αναθεωρήθηκε.46 Ηωσινοφιλία και υψηλά επίπεδα IgE ορού, μπορεί εγείρουν υποψίες σε ένα κατά τα άλλα ασυμπτωματικό άτομο από ενδημική περιοχή. Τα Strongyloides μπορεί να μετασχηματιστούν από ασυμπτωματική λοίμωξη σε δυνητικά θανατηφόρο συστηματική νόσο (σύνδρομο υπερλοίμωξης) από έκθεση σε μόλις λίγες ημέρες θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή. Σε ασθενείς κινδυνεύουν να φιλοξενήσουν ασυμπτωματικούς Strongyloides στους οποίους Η θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή εξετάζεται, ο προληπτικός έλεγχος είναι συμβουλεύτηκε. Ο λιγότερο ακριβός τύπος είναι η εξέταση κοπράνων ωάρια και παράσιτα. Σε περίπτωση που ο έλεγχος δεν είναι διαθέσιμος ή καθυστέρηση σε ασθενή υψηλού κινδύνου, ορισμένοι υποστηρίζουν εμπειρική θεραπεία με ιβερμεκτίνη ή παράγοντες δεύτερης γραμμής εάν Η ιβερμεκτίνη αντενδείκνυται ή δεν είναι διαθέσιμη.

Εμβολιασμοί και προφύλαξη

Ενήλικες και παιδιά με ΓΝ και ΝΣ (καθώς και ΧΝΝ σε γενικά) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για διηθητικό πνευμονιόκοκκο λοίμωξη, καθώς και οι οικιακές τους επαφές λάβετε εμβολιασμό κατά του πνευμονιόκοκκου με το επταδύναμο συζευγμένο εμβόλιο (7vPCV) και τον 23-δύναμο πολυσακχαρίτη εμβόλιο (23vPPV) καθώς και τον ετήσιο αντιγριπικό εμβολιασμό. Η ανταπόκριση δεν φαίνεται να επηρεάζεται από ταυτόχρονη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή. Ο εμβολιασμός με ζωντανά εμβόλια (ιλαρά, παρωτίτιδα, ερυθρά, ανεμοβλογιά, ροταϊός, κίτρινος πυρετός) είναι αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια ανοσοκατασταλτικών ή κυτταροτοξικών παράγοντες και θα πρέπει να αναβληθεί μέχρι τη δόση πρεδνιζόνης είναι <20 mg/ημέρα ή/και ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες σταμάτησε για τουλάχιστον 1-3 μήνες. Μετά τη θεραπεία του πρώτο επεισόδιο SSNS, τα μη ανοσοποιημένα παιδιά θα πρέπει να είναι εμβολιαστεί με ζωντανά εμβόλια το συντομότερο δυνατό, ιδιαίτερα ιός ανεμοβλογιάς ζωστήρα. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ανταγωνιστές συμπληρώματος θα πρέπει να είναι εμβολιασμένο και με συζευγμένο μηνιγγιτιδοκοκκικό εμβόλιο (MenACWY) και ένα εμβόλιο μηνιγγιτιδοκοκκικής οροομάδας Β (MenB). Καθώς αυτοί οι εμβολιασμοί μπορεί να παρέχουν μόνο μερική προστασία από μηνιγγιτιδοκοκκική λοίμωξη, τα Κέντρα Νοσημάτων Ο έλεγχος συνιστά την εξέταση της ταυτόχρονης προφύλαξης από μηνιγγιτιδοκοκκική αντιβίωση (https://www.cdc.gov/ μηνιγγιτιδοκοκκικό/κλινικό/eculizumab.html). Η έκθεση στην ανεμευλογιά μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή, ειδικά στα παιδιά. Η θεραπεία πρέπει να χορηγείται με ζωστήρα ανοσοσφαιρίνη εάν προκύψει έκθεση και αντιιική θεραπεία με ακυκλοβίρη ή βαλασικλοβίρη ξεκίνησε με το πρώτο σημάδι των βλαβών της ανεμοβλογιάς (βλ. Κεφάλαιο 4, SSNS για επιπλέον λεπτομέρειες για τη διαχείριση στα παιδιά). Συνιστάται η πρόληψη του έρπητα ζωστήρα. Ο ζωντανός, εξασθενημένος Zostavax Το εμβόλιο αντενδείκνυται σε ασθενείς με ανοσοκαταστολή και ανοσοανεπάρκεια. Το νεότερο ανασυνδυασμένο Το εμβόλιο Shingrix είναι ασφαλές, αλλά η ανοσοκαταστολή μπορεί μειώσει την αποτελεσματικότητά του. Ανοσοποιήστε τις υγιείς οικιακές επαφές με ζωντανά εμβόλια σε ελαχιστοποιήστε τον κίνδυνο μεταφοράς της λοίμωξης σε ένα ανοσοκατασταλμένο παιδί, αλλά αποφύγετε την άμεση έκθεση του παιδιού σε γαστρεντερικές, ουρικές ή αναπνευστικές εκκρίσεις εμβολιασμένων επαφών για 3-6 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Όπως σημειώνεται παρακάτω, η προφυλακτική τριμεθοπρίμη- Η σουλφαμεθοξαζόλη (TMP-SMX) θα πρέπει να χορηγείται κατά τη διάρκεια περιόδων θεραπείας υψηλής δόσης πρεδνιζόνης για την πρόληψη Λοίμωξη από πνευμοκύστη. Αυτή η στρατηγική μπορεί να ισχύει και για άλλες ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες όπως το rituximab.

Πρακτικό σημείο 1.7.1

Η πλήρης αντιπηκτική αγωγή ενδείκνυται για ασθενείς με θρομβοεμβολικά επεισόδια που συμβαίνουν στο πλαίσιο του νεφρωσικού συνδρόμου. Σε ασθενείς με νεφρωσικά θα πρέπει να χρησιμοποιείται προφυλακτική αντιπηκτική αγωγή σύνδρομο όταν ο κίνδυνος θρομβοεμβολής υπερβαίνει το εκτιμώμενοι ειδικοί κίνδυνοι για τον ασθενή ενός σοβαρού αιμορραγικού συμβάντος που προκαλείται από αντιπηκτικά (Εικόνα 11).

Πρακτικό σημείο 1.7.2

Θεωρήσεις για τη δοσολογία των αντιπηκτικών σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο (Εικόνα 12 και Εικόνα 1344).

Πρακτικό σημείο 1.7.2

Θεωρήσεις για τη δοσολογία των αντιπηκτικών σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο (Εικόνα 12 και Εικόνα 1344).

Πρακτικό σημείο 1.7.2

Θεωρήσεις για τη δοσολογία των αντιπηκτικών σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο (Εικόνα 12 και Εικόνα 1344).

Η ατοβακόνη ή η πενταμιδίνη μπορούν να υποκατασταθούν από το σουλφα-αλλεργικός. Αυτή η πρόταση βασίζεται κυρίως σε μελέτες του ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς χωρίς σπειραματική νόσο.

Ερευνητικές συστασεις

  • RCTs προφυλακτικής αντιπηκτικής αγωγής σε νεφρωτικούς ασθενείς με GN: Αυτές οι RCTs θα πρέπει να εξετάζουν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ηπαρίνης (χαμηλού ή υψηλού μοριακού βάρους), βαρφαρίνη, DOAC έναντι μη αντιπηκτικής θεραπείας για την προφύλαξη από ΦΘΕ ή ΑΤΕ σε τέτοιους ασθενείς. Ισχυρές εκτιμήσεις του απόλυτου κινδύνου θρόμβωσης προσαρμοσμένες για τύπος σπειραματικής νόσου, λευκωματίνη ορού, PCR, ACR, eGFR, ηλικία, συννοσηρότητες (π.χ. παχυσαρκία, γενετική θρομβοφιλία, ακινητοποίηση, προηγούμενη DVT/PE) RCT για τη δοκιμή της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των DOAC έναντι βαρφαρίνη για προφύλαξη και θεραπεία σε ΝΣ Μελέτες για να προσδιοριστεί εάν η υψηλή πρωτεϊνική δέσμευση των Το DOACs οδηγεί σε απώλειες ούρων και χαμηλότερο φάρμακο αποτελεσματικότητα Δεδομένα παρατήρησης για να εξακριβωθεί η τρέχουσα πρακτική στη συνταγογράφηση DOAC σε ασθενείς με ΝΣ Μελέτη παρατήρησης που συγκρίνει τα ποσοστά αρτηριακής θρόμβωσης σε νεφρωτικούς ασθενείς που δεν αντιμετωπίζονται έναντι λήψης αντιπηκτική Περαιτέρω έρευνα για να διαπιστωθεί εάν η βιοχημική Το προφίλ που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση του κινδύνου ΦΘΕ διαφέρει μεταξύ των ενηλίκων και παιδιά Κλινικές δοκιμές για τον καθορισμό της βέλτιστης διάρκειας αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς με φλεβική ή αρτηριακή θρόμβωση ή PE Μια κλινική δοκιμή για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του φίλτρα κατώτερης κοίλης φλέβας για ΠΕ σε ασθενείς με ΝΣ

1.9 Εκτίμηση των εκβάσεων

Υφέσεις, νεφρική ανεπάρκεια, θνητότητα

Μια οριστική αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας μιας θεραπείας για το GN απαιτεί την απόδειξη ότι η νεφρική ανεπάρκεια έχει αποτραπεί ή έχει καθυστερήσει σημαντικά, η θνησιμότητα έχει μειωθεί ή η ποιότητα της ζωής βελτιώθηκε. Τα Τυποποιημένα Αποτελέσματα στη Νεφρολογία (SONG) η πρωτοβουλία εστιάζει σε αυτά τα θέματα τόσο από το προοπτικές ασθενών και παρόχου.47 Η ασφάλεια είναι επίσης ένα σημαντικό συστατικό της αξιολόγησης των επιπτώσεων της θεραπείας. Πολύ λίγα οι μελέτες στη σπειραματική νόσο είχαν επαρκή διάρκεια ή έχουν αναλύσει επαρκείς αριθμούς ασθενών με ακρίβεια αξιολογήσει αυτά τα αποτελέσματα. Αυτό δεν προκαλεί έκπληξη, δεδομένου του αργού φυσική ιστορία πολλών από τις ιστολογικές παραλλαγές της σπειραματικής νόσου σε αυτήν την οδηγία. Το άλλο αποδέχτηκε το αποτέλεσμα μέτρο για πολλές από αυτές τις διαταραχές είναι η πλήρης ύφεση, αξιολογείται με την πλήρη εξαφάνιση της μη φυσιολογικής πρωτεϊνουρίας (300 mg/24 ώρες). Ωστόσο, οι περισσότερες μελέτες βασίζονται σε άλλα υποκατάστατα ως προγνωστικά κλινικά αποτελέσματα. Αυτά τα τα υποκατάστατα αποτελέσματα περιλαμβάνουν αλλαγές στην πρωτεϊνουρία (π.χ., μερική ύφεση της πρωτεϊνουρίας), αλλαγή στο νεφρό λειτουργία, «σημείο χωρίς επιστροφή», ποιότητα ζωής και ποιότητα υγεία. Αλλαγές στην πρωτεϊνουρία Μια ποσοτική αλλαγή στην πρωτεϊνουρία (ή λευκωματουρία) είναι παρουσιάζεται στις περισσότερες μελέτες. Αυτό συχνά κατηγοριοποιείται ως πλήρης ύφεση, που συνήθως ορίζεται ως πρωτεϊνουρία 0,3 g ανά 24 ώρες (PCR 300 mg/g [0,3 g αλλά 3,5 g ανά 24 ώρες ή μείωση της πρωτεϊνουρίας κατά $50% από την αρχική τιμή και 30% είναι επίσης προγνωστική μέτρια προστασία από την εξέλιξη στη νεφρική ανεπάρκεια αξιοπιστία.35,48 Αλλαγές στη λειτουργία των νεφρών Οι αλλαγές στη λειτουργία των νεφρών συνήθως μετρώνται με αλλαγές στο SCr, eGFR ή ενδογενές CrCl. Αυτά πρέπει είναι ουσιαστική για να υποδεικνύει την πραγματική εξέλιξη της νόσου (π. διπλασιασμός του SCr ή μείωση κατά το ήμισυ του CrCl ή του eGFR). Αυτό είναι επειδή οι περισσότεροι ασθενείς με ΓΝ παρουσιάζουν σταδιακές αλλαγές νεφρική λειτουργία και υπάρχουν πολλοί παράγοντες που μπορεί τροποποιήστε την τιμή SCr εκτός από την εξέλιξη της νεφρικής νόσου (βλ. Αξιολόγηση του GFR παραπάνω). Σε πιο πρόσφατες μελέτες, έχουν αναφερθεί αλλαγές με την πάροδο του χρόνου στο eGFR προβλέπουν σκληρότερα μέτρα έκβασης, όπως νεφρική ανεπάρκεια. Μείωση $40% του eGFR από την αρχική τιμή σε διάστημα 2-3 ετών περίοδος έχει προταθεί ως υποκατάστατο μέτρο έκβασης για νεφρική ανεπάρκεια σε κλινικές δοκιμές. Η χρησιμότητά του σε γενική διαχείριση ασθενών με διάφορες μορφές Η σπειραματική νόσος χρειάζεται περαιτέρω έλεγχο. Με την απουσία του νεφρική ανεπάρκεια ως καθορισμένη δυσμενή έκβαση, η κλίση του Το eGFR με την πάροδο του χρόνου μπορεί επίσης να είναι επαρκές και αξιόπιστο δείκτης αλλαγής στη νεφρική λειτουργία, υπό την προϋπόθεση ότι είναι διαθέσιμα επαρκή δεδομένα σε διαδοχικά χρονικά σημεία, το η κλίση είναι αρκετά γραμμική και δεν υπάρχουν οξείες επιπτώσεις του παράγοντα που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του GN.49,50 Οι αλλαγές στο GFR περιγράφονται συχνά ποιοτικά ως "επιδεινούμενη" ή "ταχέως επιδεινούμενη" νεφρική λειτουργία. Αυτά τα Οι όροι δεν έχουν ακριβείς ορισμούς, αλλά είναι κοινοί χρήση, ειδικά σε ορισμένες ιστολογικές κατηγορίες, όπως π.χ. αγγειίτιδα και LN. Αυτοί είναι περιγραφικοί όροι και η αξία του μια συγκεκριμένη θεραπεία μπορεί να αξιολογηθεί σωστά μόνο όταν είναι σε σύγκριση με τη θεραπεία μιας άλλης ομάδας με παρόμοια κλινική και ιστολογικούς χαρακτηρισμούς και στο πλαίσιο μιας RCT. Όπου είναι διαθέσιμα, αυτά παρουσιάζονται σε κάθε Κεφάλαιο. "Σημείο χωρίς επιστροφή" Αυτή η έννοια δεν έχει ακριβή ορισμό, αλλά περιγράφει μια κατάσταση στη φυσική ιστορία μιας χρόνιας σπειραματικής νόσου όπου σοβαρή απώλεια της νεφρικής λειτουργίας (σε eGFR 20–30 ml/ min ανά 1,73 m2 ) συνοδεύεται από τόσο εκτεταμένες και μη αναστρέψιμη νεφρική βλάβη (κυρίως διάμεση ίνωση και σωληναριακή ατροφία και/ή αμφοτερόπλευρη νεφρική ατροφία) που τυχόν Η θεραπευτική στρατηγική που δοκιμάζεται δεν μπορεί εύλογα να αναμένεται να αλλάξει το φυσικό ιστορικό της προοδευτικής επιδείνωσης στη νεφρική λειτουργία (θεραπευτική ματαιότητα). Το τεκμήριο είναι ότι τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να αποκλείονται από τις κλινικές δοκιμές από τότε αναμένεται να είναι «μη ανταποκρινόμενοι» και επομένως μπορεί αραιώνουν οποιοδήποτε αποτέλεσμα θεραπείας και επηρεάζουν αρνητικά τη δύναμη του η μελέτη. Επιπλέον, αυτά τα άτομα με μειωμένο νεφρό λειτουργία μπορεί να διατρέχει υψηλότερο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών του θεραπείες που δοκιμάζονται. Ελλείψει ακριβών ορισμών του το "σημείο χωρίς επιστροφή", δεν είναι δυνατό να το γνωρίζουμε, στα περισσότερα οι δημοσιευμένες δοκιμές, είτε η συμπερίληψη είτε η εξαίρεση τέτοιοι ασθενείς έχουν συγκαλύψει οποιοδήποτε θεραπευτικό όφελος. Ακόμη και μεταξύ των ασθενών που έχουν φτάσει σε ένα σημείο στο οποίο συγκεκριμένα οι παρεμβάσεις είναι πιθανώς μάταιες, η συνέχιση των θεραπειών στοχεύει στην αποφυγή μη νεφρικών επιπλοκών όπως στεφανιαία νόσος, εγκεφαλικό επεισόδιο και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια είναι πολύ κατάλληλο. Ποιότητα ζωής και ποιότητα υγείας Οι αντιλήψεις των ασθενών για την ποιότητα ζωής και την ποιότητά τους της υγείας και των προτιμήσεών τους, είναι εξαιρετικά σημαντικά στοιχεία της αξιολόγησης της θεραπείας, αλλά συχνά αποτελούν ένα υποτιμημένη και/ή μη μετρημένη παράμετρος στο αξιολόγηση πολλών από τις κλινικές δοκιμές που εξετάζονται σε αυτό κατευθυντήρια γραμμή. Αυτοί οι παράγοντες είναι ιδιαίτερα σημαντικοί όταν λαμβάνοντας υπόψη την ανάλυση του λόγου κινδύνου-οφέλους των παρεμβάσεων, που μπορεί να περιλαμβάνει τους βραχυπρόθεσμους και μακροπρόθεσμους κινδύνους ανοσοκατασταλτικές θεραπείες, αλλά συχνά δεν λαμβάνουν υπόψη την οπτική γωνία του ασθενούς σε σχέση με το πραγματικό ή αντιληπτή επίδραση στην ποιότητα ζωής τους. Αυτά τα ανεκτίμητα στοιχεία έχουν τη δυνατότητα να συσκοτίζουν σημαντικά τα αποτελέσματα (π.χ. ανησυχίες σχετικά με την εικόνα σώματος σε νεαρές γυναίκες/ κορίτσια που έλαβαν θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή θα μπορούσαν να επηρεάσουν την τήρηση θεραπεία). Η πρόσφατη εισαγωγή των αποτελεσμάτων που σχετίζονται με τον ασθενή (Σύστημα Πληροφοριών Μέτρησης Αναφερόμενων Αποτελεσμάτων Ασθενούς [PROMIS]) που επιτρέπει μια πιο γρήγορη η αξιολόγηση έχει τη δυνατότητα να παρέχει πιο ενιαία προσδιορισμός της ποιότητας ζωής που είναι τυπικός σε όλους χρόνιες ασθένειες (βλ. πρωτοβουλία SONG-GN47). Η έλλειψη τέτοιων δεδομένων αποτελεί ουσιαστικό κενό αποδεικτικών στοιχείων αξιολόγηση των μελετών που σχετίζονται με τη διαχείριση της σπειραματικής νόσου.

Πρακτικό σημείο 1.7.2

Θεωρήσεις για τη δοσολογία των αντιπηκτικών σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο (Εικόνα 12 και Εικόνα 1344).

Πρακτικό σημείο 1.7.2

Θεωρήσεις για τη δοσολογία των αντιπηκτικών σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο (Εικόνα 12 και Εικόνα 1344).

Η ατοβακόνη ή η πενταμιδίνη μπορούν να υποκατασταθούν από το σουλφα-αλλεργικός. Αυτή η πρόταση βασίζεται κυρίως σε μελέτες του ανοσοκατασταλμένοι ασθενείς χωρίς σπειραματική νόσο.

Ερευνητικές συστασεις

  • RCTs προφυλακτικής αντιπηκτικής αγωγής σε νεφρωτικούς ασθενείς με GN: Αυτές οι RCTs θα πρέπει να εξετάζουν την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ηπαρίνης (χαμηλού ή υψηλού μοριακού βάρους), βαρφαρίνη, DOAC έναντι μη αντιπηκτικής θεραπείας για την προφύλαξη από ΦΘΕ ή ΑΤΕ σε τέτοιους ασθενείς. Ισχυρές εκτιμήσεις του απόλυτου κινδύνου θρόμβωσης προσαρμοσμένες για τύπος σπειραματικής νόσου, λευκωματίνη ορού, PCR, ACR, eGFR, ηλικία, συννοσηρότητες (π.χ. παχυσαρκία, γενετική θρομβοφιλία, ακινητοποίηση, προηγούμενη DVT/PE) RCT για τη δοκιμή της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας των DOAC έναντι βαρφαρίνη για προφύλαξη και θεραπεία σε ΝΣ Μελέτες για να προσδιοριστεί εάν η υψηλή πρωτεϊνική δέσμευση των Το DOACs οδηγεί σε απώλειες ούρων και χαμηλότερο φάρμακο αποτελεσματικότητα Δεδομένα παρατήρησης για να εξακριβωθεί η τρέχουσα πρακτική στη συνταγογράφηση DOAC σε ασθενείς με ΝΣ Μελέτη παρατήρησης που συγκρίνει τα ποσοστά αρτηριακής θρόμβωσης σε νεφρωτικούς ασθενείς που δεν αντιμετωπίζονται έναντι λήψης αντιπηκτική Περαιτέρω έρευνα για να διαπιστωθεί εάν η βιοχημική Το προφίλ που χρησιμοποιείται για την εκτίμηση του κινδύνου ΦΘΕ διαφέρει μεταξύ των ενηλίκων και παιδιά Κλινικές δοκιμές για τον καθορισμό της βέλτιστης διάρκειας αντιπηκτικής αγωγής σε ασθενείς με φλεβική ή αρτηριακή θρόμβωση ή PE Μια κλινική δοκιμή για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του φίλτρα κατώτερης κοίλης φλέβας για ΠΕ σε ασθενείς με ΝΣ

1.10 Επίδραση της ηλικίας, του φύλου, της εθνικότητας και του γενετικού υπόβαθρου

ΗΗ σπανιότητα των RCT θεραπείας για το GN είχε ως αποτέλεσμα την αβεβαιότητα σχετικά με τη γενίκευση (δηλαδή, εάν η αποδεδειγμένη τα οφέλη [ή η έλλειψη αποτελεσματικότητας] οποιωνδήποτε θεραπειών θα εξακολουθήσουν να προκύπτουν εάν στη συνέχεια νοσηλεύονται ασθενείς που προέρχονται από διαφορετική εθνικότητα ομάδες ή/και είναι διαφορετικής ηλικίας ή φύλου) σε σύγκριση με αυτές περιλαμβάνονται στις δημοσιευμένες μελέτες. Παραδείγματα αυτού του ζητήματος είναι: εάν είναι λογικό να προεκταθούν οι συστάσεις θεραπείας από παιδιά σε ενήλικες με MCD και αντίστροφα. εάν οι προσδοκίες για την αποτελεσματικότητα των σχημάτων για LN έχουν αποδειχθεί στους Καυκάσιους μπορεί να επεκταθεί κατάλληλα σε αυτούς των άλλων εθνότητες· και αν η ασφάλεια που παρατηρείται με μια πορεία του Η ανοσοκαταστολή στους νέους ισχύει εξίσου για τους ηλικιωμένους. Επιπλέον, λίγα διαθέσιμα RCT τροφοδοτούνται στατιστικά να εξετάσει τις λιγότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας. Δεν είναι ακόμα ξεκάθαρο αν θα γίνουν νέες γνώσεις σε αυτά και σε άλλα θέματα προκύπτουν από την καλύτερη κατανόηση της φαρμακογενετικής παραλλαγές που μπορούν να αλλάξουν ουσιαστικά τη φαρμακοκινητική και/ή φαρμακοδυναμική ανοσοκατασταλτικών και άλλων παράγοντες, όπως η αξιολόγηση της δραστηριότητας της θειοπουρίνης τρανσφεράσης σε άτομα που επιλέχθηκαν να λάβουν αζαθειοπρίνη ή αξιολόγηση γενετικών παραλλαγών που επηρεάζουν τις αντιπηκτικές ιδιότητες του βαρφαρίνη. Αν και τα πρώτα στοιχεία υποδηλώνουν ότι τέτοια γενετική χαρακτηριστικά μπορεί να αλλάξουν την κλινική έκβαση, το κόστος τέτοιων φαρμακογενετικών δοκιμών χρειάζεται επίσης εξέταση και, μέχρι στιγμής, υπάρχει ελάχιστα ισχυρά στοιχεία ότι αυτοί οι παράγοντες θα πρέπει να τροποποιήσουν την θεραπεία της σπειραματικής νόσου.

Ερευνητική σύσταση

  • Πρόσθετη έρευνα σχετικά με τον αντίκτυπο της εθνότητας και καταγωγή στη θεραπεία και τα αποτελέσματα του GN

1.11 Γονιδιωµατική, μεταγραφομική, πρωτεϊνομική, μεταβολομική

Η εξελισσόμενη εστίαση στην «εξατομικευμένη» ή την ιατρική «ακριβείας». έχει φέρει τα διάφορα πεδία της γονιδιωματικής, της μεταγραφτομικής, πρωτεομική και μεταβολομική στο επίκεντρο στον τομέα του διαχείριση της σπειραματικής νόσου. Μέχρι στιγμής, αυτές οι εξελίξεις είναι προκαταρκτικές και σε στάδιο «απόδειξης της ιδέας». Παρ 'όλα αυτά, τα στοιχεία για σημαντικό αντίκτυπο σε οι αποφάσεις διαχείρισης και θεραπείας αναδύονται και γρήγορα αυξάνεται, τόσο σε ποιότητα όσο και σε ποσότητα. Σε κάποιο σπειραματικό ασθένειες, όπως οι βλάβες FSGS, που στοχεύουν ολόκληρο το γονιδίωμα ή η αλληλουχία ολόκληρης εξωμής είναι πιθανό να έχει αξία στο αξιολόγηση του φαινοτύπου των ανθεκτικών στα στεροειδή μορφών FSGS (Κεφάλαιο 6).51 Μεταγραφικά μοτίβα αυτού που εμφανίζεται να είναι ο φαινότυπος της σπειραματικής παθολογίας μπορεί ακόμη να αποκαλύψει νέοι πολλά υποσχόμενοι στόχοι για νέα θεραπευτικά φάρμακα.52 Τα πρωτεομικά και μεταβολικά πρότυπα ορού ή ούρων μπορούν επίσης παρέχουν σημαντικές πληροφορίες για τις προγνωστικές και θεραπευτικές παραλλαγές στην ανθρώπινη σπειραματική νόσο. Το πρόσφατο παρατηρήσεις ότι το διαλυτό πλασμινογόνο της ουροκινάσης στον ορό επίπεδα υποδοχέα ενεργοποιητή (suPAR) και πρωτεομικά ούρα Τα πρότυπα που προβλέπουν την έκβαση της ΧΝΝ είναι παραδείγματα αυτών σπουδές.53,54

Ερευνητικές συστασεις

  • Συνεχίστηκε η έρευνα για τη γενετική προέλευση των συγκεκριμένων σπειραματικές βλάβες (ειδικά σε FSGS) Συνεχίστηκε η αναζήτηση για βιοδείκτες ορού ή/και ούρων που προβλέπουν την πρόγνωση και τις βλάβες της διάμεσης ίνωσης Συνεχιζόμενη αναζήτηση μέσω της μεταγραφικής για νέα μονοπάτια σπειραματικής βλάβης που είναι δυνητικά τροποποιήσιμα

1.12 Χρήση γλυκοκορτικοειδών και ανοσοκατασταλτικών θεραπεία

Ο γιατρός αναζητά ιδανικά ένα θεραπευτικό σχήμα που αποτρέπει την άμεση νοσηρότητα της διαδικασίας της πρωτοπαθούς νόσου (π. επίτευξη ύφεσης του NS) και αποτρέπει την εξέλιξη της νόσου, ενώ ελαχιστοποιεί τις επιβλαβείς παρενέργειες από την ανοσοκαταστολή. Ωστόσο, οι γιατροί πρέπει επίσης να αναγνωρίσουν ότι μπορεί να απαιτείται παρατεταμένη ανοσοκατασταλτική θεραπεία σε προκειμένου να αποτραπεί/να καθυστερήσει η εξέλιξη ή η ανάπτυξη της ΧΝΝ της νεφρικής ανεπάρκειας. Η εστίαση στη διαχείριση της χρόνιας τα πρότυπα της σπειραματικής νόσου έχουν μετατοπιστεί από τη θεραπεία στον έλεγχο, όπως παραδειγματίζεται από την αναγνώριση της βραχυπρόθεσμης και μακροπρόθεσμης οφέλη από τη μείωση της πρωτεϊνουρίας. Αυτό το παράδειγμα έχει μεταφράζεται σε χρήση πιο εκτεταμένης (ή επαναλαμβανόμενης) θεραπείας θεραπείες, με συνέπεια να έχει τελειώσει η έκθεση σε πιο τοξικά φάρμακα χρόνος. Οι ειδικές ανεπιθύμητες ενέργειες των συνιστώμενων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων και η ανάγκη για ρουτίνα προφυλακτικά τα μέτρα είναι πέρα ​​από το πεδίο εφαρμογής αυτής της κατευθυντήριας γραμμής, αλλά είναι εξοικειωμένοι στην κλινική πράξη και έχουν αναθεωρηθεί.55 Ειδικά σχήματα που δυνητικά απαιτούν παρατεταμένη έκθεση σε Αυτοί οι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες προσδιορίζονται στα κεφάλαια που ακολουθούν

Δυσμενείς επιδράσεις

Οι πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας πρέπει πάντα να συζητείται με τον ασθενή και την οικογένειά του πριν αρχίζει η θεραπεία· αυτό το μέρος της διαχείρισης δεν μπορεί να είναι υπερτονίστηκε. Ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλεύεται για το κινδύνους που αφορούν συγκεκριμένα μεμονωμένα φάρμακα, καθώς και συνολικά αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης και ορισμένων μορφών καρκίνου. Οι κίνδυνοι του η θεραπεία με πολλούς από τους παράγοντες είναι σημαντική και μπορεί έχουν μια ουσιαστική λανθάνουσα περίοδο (π.χ., κυκλοφωσφαμίδη). είναι μερικές φορές είναι δύσκολο να συμβιβαστούν οι άμεσοι κίνδυνοι ανοσοκαταστολή στον κατά τα άλλα κλινικά καλά ασθενή έναντι της πιθανότητας εξέλιξης σε προχωρημένη ΧΝΝ και νεφρική ανεπάρκεια, που και οι δύο συνδέονται με σημαντική μείωση του προσδόκιμου ζωής (ακόμη και με αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση). Ο γιατρός πρέπει να γνωρίζει αυτό το αίνιγμα. όπου τα στοιχεία για τη θεραπεία είναι αδύναμα (αλλά δυνητικά αλλάζει τη ζωή) και ο κίνδυνος βλάβης είναι ισχυρός, πλήρης η αποκάλυψη είναι υποχρεωτική. Ατομικές αντιλήψεις των ασθενών για την αποδοχή οποιουδήποτε αρνητικές επιπτώσεις μπορεί να επηρεάσουν έντονα την απόφαση (π.χ μπορεί να υπάρχει πιθανότητα υπερτρίχωσης με θεραπεία με κυκλοσπορίνη θεωρείται λιγότερο ανεκτή σε μια νεαρή γυναίκα παρά σε μια μεγαλύτερη άνδρας). Αυτό που θα μπορούσε να θεωρηθεί ως αποδεκτός συμβιβασμός από την ο γιατρός μπορεί να μην αντιμετωπίζεται παρόμοια από τον ασθενή, οδηγώντας σε ένα πρόβλημα συμμόρφωσης με τη θεραπεία. Με πιο εντατικά ανοσοκατασταλτικά σχήματα, μπορεί να απαιτείται προφύλαξη για την ελαχιστοποίηση πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών (Εικόνα 1462). Οι συγκεκριμένες συστάσεις είναι πέρα ​​από το πεδίο εφαρμογής αυτής της κατευθυντήριας γραμμής και είναι χωρίς βάση αποδεικτικών στοιχείων ειδικά για τη θεραπεία της σπειραματικής νόσου. Είναι λογικό να εξετάσει πιθανές επιπλοκές της μακροχρόνιας ανοσοκαταστολής σε σπειραματική νόσο με βάση δεδομένα μεταμόσχευσης νεφρού. Άλλες μακροχρόνιες παρενέργειες της ανοσοκαταστολής περιλαμβάνουν τον κίνδυνο μόλυνσης, καθώς και την αναστολή του μυελού των οστών. Ορισμένες ανοσοκαταστολές αυξάνουν τον κίνδυνο για καρκίνους. Στον ασθενή θα πρέπει να προσφέρεται η ευκαιρία για αποθήκευση/συντήρηση σπέρματος ή ωαρίου (όπου υπάρχει) πριν θεραπεία με γοναδοτοξικούς παράγοντες, κυκλοφωσφαμίδη, και χλωραμβουκίλη. Για προστασία από την τοξικότητα των γονάδων, για Για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη, οι γυναίκες μπορεί να είναι προσέφερε προφύλαξη με ορμόνη απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης αναλογική (λευπρολίδη) θεραπεία και μπορεί να προσφερθεί στους άνδρες θεραπεία με τεστοστερόνη.56 Έλεγχος για λανθάνουσες λοιμώξεις πριν για την έναρξη ορισμένων μορφών ανοσοκαταστολής συζητείται παραπάνω.

Γλυκοκορτικοειδή

Η χρόνια χρήση γλυκοκορτικοειδών τόσο σε υψηλή όσο και σε χαμηλή δόση σχετίζεται με σωματικές αλλαγές (αύξηση βάρους, καμπούρα βουβαλιού, ακμή, λέπτυνση δέρματος, πορφύρα, μυϊκή ατροφία, καθυστέρηση ανάπτυξης) και μεταβολικές επιπλοκές (υπεργλυκαιμία ή ανάπτυξη έκδηλος διαβήτης, υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, απώλεια οστικής μάζας, γαστρική έλκη). Η κοινή μακροχρόνια προφύλαξη από γλυκοκορτικοειδή περιλαμβάνει τη χρήση αντιμικροβιακών για την ελαχιστοποίηση των ευκαιριακών λοίμωξη και ανταγωνιστές των υποδοχέων Η2 ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων (PPI) για την πρόληψη του πεπτικού έλκους. Ωστόσο, λόγω πρόσφατα αναδρομικά δεδομένα που συνεπάγονται μακροχρόνια χρήση PPI σε ανεξήγητη ΧΝΝ, καθώς και αναφορές περιπτώσεων που συνδέουν τη χρήση PPI με AKI και διάμεση νεφρίτιδα, χρήση PPI ως πρώτης γραμμής προφύλαξη από πεπτικό έλκος μπορεί να χρειαστεί να επανεξεταστεί.55,57,58 Διφωσφονικά (εκτός από η παρουσία νεφρικής ανεπάρκειας) χρησιμοποιούνται για την ελαχιστοποίηση της απώλειας οστού πυκνότητα κατά τη διάρκεια παρατεταμένης θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή. Σας παρακαλούμε ανατρέξτε στην Οδηγία κλινικής πρακτικής KDIGO για τη διάγνωση, Αξιολόγηση, Πρόληψη και Θεραπεία Χρόνιου Νεφρού Ασθένεια - Διαταραχή ορυκτών και οστών. 59

Αναστολείς καλσινευρίνης

Τα CNI είναι δυνητικά νεφροτοξικά, αλλά με χαμηλότερο ορό κατώτερα επίπεδα που χρησιμοποιούνται σε MCD και άλλες σπειραματικές ασθένειες, Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια είναι σπάνια. πρωτεϊνουρία για> 30 ημέρες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοσπορίνη.61 Η ευαισθησία στη νεφροτοξικότητα του CNI αυξάνεται επίσης σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Παράγοντες καλσινευρίνης συσχετίζονται επίσης συνήθως με μεταβολικές παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της υπέρτασης (κυκλοσπορίνη [CSA] > τακρόλιμους [TAC]), υπερλιπιδαιμία (CSA > TAC) και διαβήτης (TAC > CSA). Επιπλέον, το προφίλ παρενέργειας CNI περιλαμβάνει τριχοφυΐα (CSA), υπερπλασία των ούλων (CSA) και τρόμος (TAC > CSA).

Κυκλοφωσφαμίδη

Η δόση της κυκλοφωσφαμίδης πρέπει να μειωθεί (κατά $ 30%) σε ασθενείς με eGFR <30 ml/min ανά 1,73 m2 και κατά 50% σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση, με κλείσιμο παρακολούθηση της μυελοκατασταλτικής του δράσης. Να μειώσει τοξικότητα της ουροδόχου κύστης, η διάρκεια της κυκλοφωσφαμίδης η θεραπεία δεν πρέπει να υπερβαίνει τους 6 μήνες και σε ασθενείς θεραπεία με από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη, το φάρμακο θα πρέπει να είναι λαμβάνεται το πρωί και οι ασθενείς πρέπει να λάβουν οδηγίες να έχετε άφθονη πρόσληψη υγρών. Νάτριο-2-μερκαπτοαιθάνιο το σουλφονικό (Mesna) μπορεί να συνταγογραφηθεί ανάλογα εάν η δόση της κυκλοφωσφαμίδης θεωρείται υψηλή. οisk του καρκίνου της ουροδόχου κύστης (και άλλων καρκίνων) είναι μεγαλύτερη εάν η Η συνολική αθροιστική δόση κυκλοφωσφαμίδης υπερβαίνει το 36 γραμμάρια (περίπου 500 mg/kg σε ενήλικες) στη διάρκεια ζωής ενός ασθενούς. Η δόση πάνω από αυτό το όριο θα πρέπει να γίνεται σχολαστικά αποφεύγεται. Συνιστάται ετήσιος ουρολογικός έλεγχος άτομα υψηλού κινδύνου.

Ρετουξιμάμπη (αντι-CD20 παράγοντες)

Το rituximab σχετίζεται με αντιδράσεις έγχυσης, οι οποίες μπορεί μερικές φορές είναι σοβαρή, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας. Παρατεταμένη χρήση του Το rituximab μπορεί να σχετίζεται με υπογαμμασφαιριναιμία, ιδιαίτερα σε μεγαλύτερη ηλικία και προϋπάρχουσα υπογαμμασφαιριναιμία. Υπογαμμασφαιριναιμία, όταν είναι σοβαρή (<200-400 mg/dl), μπορεί να προάγει τον κίνδυνο βακτηριακής μόλυνσης. Η χορήγηση πολυκλωνικής ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης (χωρίς σακχαρόζη) μπορεί να ενδείκνυται, αλλά η αποτελεσματικότητα δεν αποδεικνύεται με RCT. Λευκοπενία ή πανκυτταροπενία όψιμης έναρξης μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με rituximab. Διέγερση αποικίας κοκκιοκυττάρων παράγοντας (G-CSF) μπορεί να ενδείκνυται σε ασθενείς υψηλού κινδύνου μόλυνση

1.13 Φαρμακολογικές πτυχές της ανοσοκαταστολής

Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες με στενό θεραπευτικό δείκτη περιλαμβάνουν το CNI, κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους, καθώς και οι αναστολείς mTOR sirolimus και everolimus. Δυστυχώς, δεν υπάρχουν RCT που να συγκρίνουν την ανταπόκριση στη θεραπεία σε σπειραματική νόσο και διαφορετικό επιτευγμένο αίμα επίπεδα αυτών των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Δοσολογία και Τα επίπεδα στόχου στο αίμα βασίζονται στην καθιερωμένη πρακτική σε μεταμόσχευση νεφρού. Ο κύριος στόχος της στάθμης του αίματος η παρακολούθηση είναι για την αποφυγή τοξικότητας λόγω των υψηλών επιπέδων φαρμάκου ενώ εξακολουθεί να διατηρεί την αποτελεσματικότητά του. Η θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων μπορεί χρησιμοποιείται επίσης για την αξιολόγηση της συμμόρφωσης. Η ανταπόκριση στη θεραπεία μπορεί συχνά αξιολογείται με μείωση της πρωτεϊνουρίας, η οποία μπορεί μερικές φορές επιτυγχάνεται με τα επίπεδα CNI στο αίμα που θα θεωρούνταν υποθεραπευτικό για στερεό όργανο μεταφύτευση. Αν και δεν είναι απαραίτητο να μετρηθεί το μυκοφαινολικό οξύ Έκθεση (MPA) στους περισσότερους ασθενείς, μέτρηση κατώτερης επιφάνειας Επίπεδο MPA ή το εμβαδόν του κάτω από τη συγκέντρωση σε σχέση με το χρόνο Η καμπύλη μπορεί να παρέχει χρήσιμες πληροφορίες σε επιλεγμένους ασθενείς, όπως αυτά με LN και επαναλαμβανόμενες φωτοβολίδες ή αυτά που να αναπτύξουν επιπλοκές που σχετίζονται με τα ναρκωτικά παρά τη θεραπεία με συμβατική δόση μυκοφαινολικής. Είναι ένα καλό εργαλείο για να αξιολογεί τη συμμόρφωση και θα πρέπει να χρησιμοποιείται πιο συχνά (Εικόνα 15).

Ερευνητικές συστάσεις

  • Αξιολόγηση συλλογών ούρων «σημείων» έναντι «χρονομετρημένων». αξιολόγηση της πρωτεϊνουρίας σε συγκεκριμένες νεφρικές παθήσεις
  • Αξιολόγηση των πρωτεϊνών ούρων για διάγνωση και πρόγνωση συγκεκριμένων μορφών GN
  • Αξιολόγηση βιοδεικτών ούρων για ανίχνευση και ποσοτικοποίηση της ίνωσης του νεφρού στο ΓΝ
  • Αξιολόγηση του κατά πόσο επικυρώθηκαν οι εξισώσεις εκτίμησης GFR σε ασθενείς με έντονη πρωτεϊνουρία μπορεί να βελτιώσει την κλινική αποτελέσματα των δοκιμών και διαχείριση ασθενών

1.14 Διατροφική διαχείριση σε σπειραματική νόσο

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, διαιτητικός περιορισμός νατρίου έως <2 g/d (<90 mmol/d) είναι πρωταρχικό δόγμα για έλεγχο αρτηριακής πίεσης και οιδήματος (ιδιαίτερα σε νεφρωτικούς ασθενείς) και να βελτιώσει την απέκκριση πρωτεΐνης στα ούρα (UPE) ανεξάρτητα από φάρμακα που μειώνουν την πρωτεϊνουρία (Εικόνα 16). Εξασφαλίστε επαρκή διατροφική πρόσληψη πρωτεΐνης στον ασθενή με πρωτεϊνουρία (0,8–1,0 g/kg ημερησίως), με υψηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες πρόσληψη (35 kcal/kg ιδανικό σωματικό βάρος, εκτός εάν είναι παχύσαρκο) για να μεγιστοποιήσετε τη χρήση αυτής της πρωτεΐνης. Στη μελέτη MDRD, μέχρι 5 g Η διατροφική πρωτεΐνη προστέθηκε ξανά στη συνταγή, γραμμάριο ανά γραμμάριο, για να αντισταθμίσει εν μέρει τη βαριά πρωτεϊνουρία του νεφρωτικούς ασθενείς. Συνιστάται προσοχή σχετικά με ένα πολύ υψηλό - πρωτεϊνική δίαιτα στο NS, καθώς αυτό μπορεί να επιδεινώσει την πρωτεϊνουρία. Σε ασθενείς με GFR <60 ml/min ανά 1,73 m2 , περαιτέρω πρωτεΐνη Ο περιορισμός μπορεί να επηρεάσει θετικά τη λειτουργία των νεφρών και τη μεταβολική οξέωση. Ωστόσο, μια δίαιτα με πολύ χαμηλή περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες θα πρέπει να είναι αποφεύγεται, καθώς αυξάνεται ο κίνδυνος υποσιτισμού. Λαχανικό Οι (φυτικές) πηγές πρωτεΐνης θα πρέπει να ενθαρρύνονται όποτε δυνατόν. Περιορισμός θερμίδων σε ασθενείς με μειωμένο GFR και Συνιστάται δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) υψηλότερος από το ιδανικό για τη διευκόλυνση της απώλειας βάρους και για την πρόληψη του CV και των νεφρών επιπλοκές (δηλαδή, ταχύτερος ρυθμός εξέλιξης της ΧΝΝ και νεφρική ανεπάρκεια). Ασθενείς με GFR <60 ml/min ανά 1,73 m2 θα πρέπει να καταναλώνουν 30–35 kcal/kg/ημέρα. Ασθενείς με αυξημένη χοληστερόλη ορού που διατρέχουν κίνδυνο για επιπλοκές CV πρέπει να ακολουθεί μια υγιεινή διατροφή για την καρδιά. Επιπλέον, τα λίπη θα πρέπει να περιορίζεται σε <30% των συνολικών θερμίδων, με κορεσμένες λίπη <10%.

Ερευνητικές συστάσεις

  • Αξιολόγηση συλλογών ούρων «σημείων» έναντι «χρονομετρημένων». αξιολόγηση της πρωτεϊνουρίας σε συγκεκριμένες νεφρικές παθήσεις
  • Αξιολόγηση των πρωτεϊνών ούρων για διάγνωση και πρόγνωση συγκεκριμένων μορφών GN
  • Αξιολόγηση βιοδεικτών ούρων για ανίχνευση και ποσοτικοποίηση της ίνωσης του νεφρού στο ΓΝ
  • Αξιολόγηση του κατά πόσο επικυρώθηκαν οι εξισώσεις εκτίμησης GFR σε ασθενείς με έντονη πρωτεϊνουρία μπορεί να βελτιώσει την κλινική αποτελέσματα των δοκιμών και διαχείριση ασθενών

1.15 Εγκυμοσύνη και αναπαραγωγική υγεία στις γυναίκες με σπειραματική νόσο

Σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία, οι κίνδυνοι εγκυμοσύνης συνεχίζονται στον ασθενή, στο έμβρυο και στην υποκείμενη νεφρική νόσο πρέπει να ληφθούν υπόψη. Η φροντίδα εγκύων ασθενών με ΓΝ απαιτεί συντονισμό και προγραμματισμό με μαιευτήρα-γυναικολόγο (OB-GYN) και μητρική εμβρυϊκή ιατρική, όπως αναλυτικά στο Σχήμα 17. 63,64 Μια ανασκόπηση των γυναικών που έχουν διαγνωστεί με Το GN έδειξε ότι πολλοί ασθενείς παρουσιάστηκαν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης με επιπλοκές, και αυτό μπορεί να είναι μια ευκαιρία για οι πάροχοι υγειονομικής περίθαλψης να ενεργούν νωρίς στη διαδικασία της νόσου.65 Η αντισύλληψη είναι επίσης ένα σημαντικό ζήτημα. RASi και πολλές θεραπείες GN είναι γνωστό ότι ανήκουν στην κατηγορία Χ (δυνητικά τερατογόνα ή εμβρυοτοξικά) φάρμακα. Επιπλέον, η ανοσοκαταστολή, όπως η κυκλοφωσφαμίδη, μπορεί έχουν αντίκτυπο στη μακροπρόθεσμη γονιμότητα. Αντισύλληψη θα πρέπει να συνεχιστεί για τουλάχιστον 6 εβδομάδες μετά τη διακοπή μυκοφαινολικό. Σε άνδρες που έλαβαν θεραπεία με μυκοφαινολάτη, Συνιστάται η χρήση προφυλακτικού κατά την επαφή με α γυναίκα που μπορεί να μείνει έγκυος και αυτή η πρακτική θα πρέπει να συνεχίσει για τουλάχιστον 90 ημέρες μετά τη διακοπή μυκοφαινολικό. Αυτά τα θέματα και ο ψυχολογικός αντίκτυπος από αυτές τις θεραπείες στον ασθενή πρέπει να ληφθούν υπόψη. Παρατίθεται μια περίληψη παρακάτω για τη σπειραματική νόσο εκτιμήσεις με υποτύπους αντισύλληψης (Εικόνα 1864,66 και Εικόνα 1964). Η συχνότητα της σπειραματικής νόσου που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ποικίλλει ανάλογα με τη συγκεκριμένη ασθένεια. Το IgAN ήταν το περισσότερο κοινώς αναφερόμενο GN, με μικρότερους αριθμούς για FSGS, MCD και MN. Ο αριθμός των ασθενών σε πολλές από αυτές οι μελέτες ανασκόπησης είναι μικρές.63 Έλεγχος της σπειραματικής νόσου και Η ΑΠ συνιστάται πριν από τον προγραμματισμό της εγκυμοσύνης. Ενα κύριο προγνωστικός παράγοντας της έκβασης της εγκυμοσύνης είναι ο GFR τη στιγμή της σύλληψη67–69 και κατά τη διάρκεια των μέσων της εγκυμοσύνης.70 Λόγω του προτεινόμενου υψηλού κινδύνου προεκλαμψίας σε ασθενείς με σπειραματική νόσο, χαμηλή δόση ασπιρίνης (60–150 mg) θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μετά το πρώτο τρίμηνο για να μειωθεί ο κίνδυνος και την εμφάνιση σημαντικής δυσμενούς περιγεννητικής υγείας αποτελέσματα, αλλά δεν έχουν διεξαχθεί μεγάλες δοκιμές.71 Ο κίνδυνος για τη μητέρα και το έμβρυο κατά την εγκυμοσύνη μπορεί να ποικίλλει ανάλογα τύπος σπειραματικής νόσου. Μια πρόσφατη ανασκόπηση απέδειξε όχι μητρικός κίνδυνος εξέλιξης στο IgAN, αλλά αυξημένος κίνδυνος δυσμενείς εκβάσεις που σχετίζονται με την εγκυμοσύνη και δυσμενείς εμβρυϊκές αποτελέσματα. Ο κίνδυνος έχει αποδειχθεί υψηλός για τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) και το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, αλλά ο ακριβής κίνδυνος δεν είναι γνωστό.72 Σε ασθενείς με ΣΕΛ, ανάλυση μετα-παλίνδρομης έδειξε θετικές συσχετίσεις μεταξύ του ποσοστού πρόωρων γεννήσεων και ενεργή νεφρίτιδα και αυξημένη υπέρταση και προεκλαμψία ποσοστά σε άτομα με ενεργή νεφρίτιδα ή ιστορικό νεφρίτιδα.73 Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα συσχετίστηκαν με υπέρταση, πρόωρο τοκετό και αυξημένο ποσοστό προκληθείσα άμβλωση. Η σταθερή ασθένεια φαινόταν να προβλέπει τα καλύτερα τα αποτελέσματα.74,75 Το μήνυμα για το σπίτι από όλες αυτές τις μελέτες είναι ότι οι γυναίκες με ενεργό νόσο πρέπει να είναι έντονα αποθαρρύνονται από τη σύλληψη μέχρι να ελεγχθεί ο λύκος τους.76–79 Η χρήση τεστοστερόνης θα πρέπει να αποθαρρύνεται σε άνδρες με GN

Πρακτικό σημείο 1.7.2

Θεωρήσεις για τη δοσολογία των αντιπηκτικών σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο (Εικόνα 12 και Εικόνα 1344).

Ερευνητική σύσταση

  • Αξιολόγηση συλλογών ούρων «σημείων» έναντι «χρονομετρημένων». αξιολόγηση της πρωτεϊνουρίας σε συγκεκριμένες νεφρικές παθήσεις
  • Αξιολόγηση των πρωτεϊνών ούρων για διάγνωση και πρόγνωση συγκεκριμένων μορφών GN
  • Αξιολόγηση βιοδεικτών ούρων για ανίχνευση και ποσοτικοποίηση της ίνωσης του νεφρού στο ΓΝ
  • Αξιολόγηση του κατά πόσο επικυρώθηκαν οι εξισώσεις εκτίμησης GFR σε ασθενείς με έντονη πρωτεϊνουρία μπορεί να βελτιώσει την κλινική αποτελέσματα των δοκιμών και διαχείριση ασθενών

1.16 Κόστος θεραπείας και συναφή θέματα

Αυτές οι κατευθυντήριες γραμμές έχουν αναπτυχθεί με στόχο να παρέχοντας συστάσεις θεραπείας που βασίζονται σε αποδεικτικά στοιχεία για σπειραματική νόσος που μπορεί να χρησιμοποιηθεί από τους γιατρούς σε όλα τα μέρη του κόσμου. Τα περισσότερα από τα φάρμακα που συνιστώνται είναι διατίθεται σε χαμηλό κόστος σε πολλά μέρη του κόσμου. Αυτά περιλαμβάνουν δισκία πρεδνιζόνης, αζαθειοπρίνης και κυκλοφωσφαμίδης. Η παρακολούθηση (π.χ. με τακτικούς ελέγχους της εξέτασης αίματος) γίνεται επίσης φθηνό και ευρέως διαθέσιμο. Το κόστος ορισμένων παραγόντων (π.χ. CNIs, mycophenolate, rituximab, Acthar gel και eculizumab) παραμένει υψηλό, αλλά το ανάπτυξη και εμπορία γενόσημων παραγόντων και βιοομοειδών τώρα μειώνει ραγδαία το κόστος. Ωστόσο, πρέπει να ληφθεί μέριμνα διασφαλίστε ότι οι διακυμάνσεις στη βιοδιαθεσιμότητα με αυτούς τους λιγότερο δαπανηρούς γενόσημους παράγοντες δεν θέτουν σε κίνδυνο την αποτελεσματικότητα ή ασφάλεια. Η πλασμαφαίρεση παραμένει μη διαθέσιμη σε ορισμένα σημεία της κόσμο, που σχετίζεται όχι μόνο με το υψηλό κόστος και την περιορισμένη διαθεσιμότητα υγρών αντικατάστασης (συμπεριλαμβανομένης της ανθρώπινης λευκωματίνης και φρέσκο ​​κατεψυγμένο πλάσμα) αλλά και έξοδα εξοπλισμού και προσωπικού. Ορισμένες θεραπείες προτείνονται ως πιθανές θεραπείες «διάσωσης» σε αυτήν την οδηγία (π.χ. rituximab) παραμένουν απαγορευτικά ακριβά στα περισσότερα μέρη του κόσμου και, ως εκ τούτου, είναι άλλα ένδειξη της επείγουσας ανάγκης ανάπτυξης δοκιμών που θα παρέχουν ισχυρές αποδείξεις για την αποτελεσματικότητα αυτών των θεραπειών. Η αβεβαιότητα σχετικά με την αξία τέτοιων πρακτόρων υψηλού κόστους θα ήταν επίσης να μετριαστεί εάν υπήρχαν ολοκληρωμένες εθνικές ή διεθνή μητρώα που συλλέγουν ολοκληρωμένα δεδομένα παρατήρησης σχετικά με τη χρήση τους· Δυστυχώς, δεν υπάρχει τέτοιο μητρώο. Η έρευνα έχει ξεκινήσει σε αυτό το θέμα, αλλά τα δεδομένα εξακολουθούν να υπάρχουν αραιός

Πρακτικό σημείο 1.7.2

Θεωρήσεις για τη δοσολογία των αντιπηκτικών σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο (Εικόνα 12 και Εικόνα 1344).

Ερευνητική σύσταση

  • Αξιολόγηση συλλογών ούρων «σημείων» έναντι «χρονομετρημένων». αξιολόγηση της πρωτεϊνουρίας σε συγκεκριμένες νεφρικές παθήσεις
  • Αξιολόγηση των πρωτεϊνών ούρων για διάγνωση και πρόγνωση συγκεκριμένων μορφών GN
  • Αξιολόγηση βιοδεικτών ούρων για ανίχνευση και ποσοτικοποίηση της ίνωσης του νεφρού στο ΓΝ
  • Αξιολόγηση του κατά πόσο επικυρώθηκαν οι εξισώσεις εκτίμησης GFR σε ασθενείς με έντονη πρωτεϊνουρία μπορεί να βελτιώσει την κλινική αποτελέσματα των δοκιμών και διαχείριση ασθενών

1.17 Στόχοι θεραπείας σπειραματικής νόσου

Οι γενικοί στόχοι της θεραπείας της σπειραματικής νόσου είναι:

  1. Να εξασφαλιστεί μια διαρκής ύφεση των κλινικών εκδηλώσεων της σπειραματικής νόσου. Μια πλήρης ύφεση είναι περισσότερο επιθυμητή, αλλά μια μερική ύφεση μπορεί να αρκεί σε πολλές περιπτώσεις Για εκείνες τις ασθένειες που έχουν τάση για υποτροπή, ο στόχος είναι η ελαχιστοποίηση της συχνότητας και της σοβαρότητας των υποτροπών στο το μέγιστο δυνατό βαθμό. Η επιλογή θεραπείας πρέπει να γίνει λαμβάνει υπόψη τους κινδύνους νεφρικής ανεπάρκειας και εξωεφλεβικής επιπλοκές και εκτιμήσεις τόσο της πιθανής αποτελεσματικότητας όσο και ματαιότητα.Να διασφαλίζει τα παραπάνω οφέλη με τρόπους που αποφεύγουν ή ελαχιστοποιούν την ανάπτυξη ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία, ιδιαίτερα εκείνα που είναι δυνητικά απειλητικά για τη ζωή ή αυτά που μπορούν να επηρεάσουν αρνητικά την ποιότητα ζωής του ασθενούς.Να χορηγείται θεραπεία με τρόπους που μεγιστοποιούν τον ασθενήάνεση και ποιότητα ζωής.

1.18 Σπειραματικές νόσοι μετά τη μεταμόσχευση

Σχεδόν όλες οι ιστολογικές παραλλαγές που συζητούνται σε αυτό μπορεί να επαναληφθεί μετά τη μεταμόσχευση. Η υποτροπιάζουσα νόσος αναγνωρίζεται ως η δεύτερη ή τρίτη συχνότερη αιτία μεταμόσχευσης νεφρού αποτυχία. Θα πρέπει να καταβληθούν προσπάθειες για την εκτίμηση του κινδύνου υποτροπιάζουσα νόσο πριν από τη μεταμόσχευση, καθώς αυτό μπορεί να επηρεάσει την επιλογή του δότη και της μεταμοσχευτικής διαχείρισης. Μερικές καταστάσεις μπορεί να δικαιολογούν την αποφυγή μεταμοσχεύσεων ζωντανού δότη λόγω εξαιρετικά υψηλού κινδύνου υποτροπιάζοντων ασθενειών (βλ. Κεφάλαια συγκεκριμένης ασθένειας). Επί του παρόντος, εκεί δεν υπάρχουν αποδεδειγμένες στρατηγικές για την πρόληψη της υποτροπής σπειραματικής ασθένεια σε λήπτες μοσχευμάτων νεφρού. Παρά το υψηλό ποσοστό υποτροπιάζουσας νόσου, η μακροχρόνια επιβίωση του μοσχεύματος είναι ακόμα πολύ καλό στις περισσότερες περιπτώσεις, και η μεταμόσχευση παραμένει η καλύτερη επιλογή θεραπείας για ασθενείς με δευτερογενή νεφρική ανεπάρκεια σε σπειραματική νόσο. Όπου υπάρχουν συγκεκριμένες συστάσεις σε συγκεκριμένες παραλλαγές της σπειραματικής νόσου που σχετίζονται με τη διαχείριση πριν από τη μεταμόσχευση, συζητούνται σε κάθε σχετικό Κεφάλαιο.

Κεφάλαιο 2: IgA νεφροπάθεια (IgAN) / IgA αγγειίτιδα (IgAV)

IgA νεφροπάθεια

Η IgA νεφροπάθεια (IgAN) είναι το συχνότερο πρότυπο πρωτοπαθούς σπειραματικής νόσου παγκοσμίως και παραμένει μια κύρια αιτία χρόνιας νεφρικής νόσου και νεφρικής ανεπάρκειας. Στη πλειονότητα των περιπτώσεων, η IgA νεφροπάθεια είναι ασυμπτωματική και ακολουθεί μια αργή προοδευτική πορεία· περίπου το 25 - 30% των ασθενών οιασδήποτε κοόρτης οδηγείται σε νεφρική ανεπάρκεια εντός 20-25 ετών από την εμφάνιση της νόσου. Σε αντίθεση με τις περισσότερες σπειραματικές νόσους που περιλαμβάνονται σε αυτήν την οδηγία, η διαχείριση της IgA νεφροπάθειας επικεντρώνεται σε μη ανοσοκατασταλτικές στρατηγικές, τη λεγόμενη υποστηρικτική φροντίδα με στόχο την επιβράδυνση του ρυθμού εξέλιξης της νόσου. Αυτή η προσέγγιση περιλαμβάνει τον αυστηρό έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, τη βέλτιστη αναστολή του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης και τη τροποποίηση του τρόπου ζωής, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας βάρους, της άσκησης, της διακοπής του καπνίσματος και του διαιτητικού περιορισμού του νατρίου (Κεφάλαιο 1).

Αν και η IgA νεφροπάθεια χαρακτηρίζεται από ένα μόνο ιστοπαθολογικό κριτήριο, τις επικρατούσες ή συν-επικρατούσες IgA ανοσοσφαιρικές εναποθέσεις στη βιοψία νεφρού, είναι πλέον καλά αναγνωρισμένο ότι αυτή η 'νόσος' παρουσιάζει αξιοσημείωτη ετερογένεια σε κλινικό και ιστο-παθολογικό επίπεδο. Υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις ότι η επιδημιολογία, η κλινική παρουσίαση, η εξέλιξη και οι μακροπρόθεσμες εκβάσεις της IgA νεφροπάθειας διαφέρουν μεταξύ των εθνοτικών πληθυσμών σε όλο τον κόσμο. Η IgA νεφροπάθεια είναι πιο διαδεδομένη και πιο πιθανό να προκαλέσει νεφρική ανεπάρκεια σε άτομα με καταγωγή από την Ανατολική Ασία, ακολουθούμενα από Καυκάσιους, ενώ είναι σχετικά σπάνια σε άτομα Αφρικανικής καταγωγής. Είναι ασαφές εάν αυτές οι παρατηρήσεις οφείλονται σε διαφορές στην παθογένεια ή / και στη συμβολή ποικίλων γενετικών και περιβαλλοντικών επιρροών.

Αυτό το κεφάλαιο παρέχει συστάσεις θεραπείας για ενήλικες με IgA νεφροπάθεια και παρέχει επίσης ένα πρακτικό σημείο για το πώς να εφαρμόζονται αυτές τις συστάσεις σε παιδιά ηλικίας 1-18 ετών. Όπου είναι δυνατόν, έχουν επισημανθεί πιθανές φυλετικές διαφορές ως απάντηση σε συγκεκριμένα θεραπευτικά σχήματα. Η IgA αγγειίτιδα (πορφύρα Henoch – Schönlein) συζητείται αργότερα σε αυτό το κεφάλαιο.

2.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 2.1.1

Σκέψεις για τη διάγνωση της IgA νεφροπάθειας:

  • Η IgA νεφροπάθεια μπορεί να διαγνωστεί μόνο με νεφρική βιοψία.
  • Προσδιορισμός της βαθμολογίας MEST-C (μεσαγγειακή [Μ] και ενδοτριχοειδική [Ε] υπερκυτταρικότητα, τμηματική σκλήρυνση [S], διάμεση ίνωση / σωληναριακή ατροφία [T] και μηνοειδείς σχηματισμοί [C]) σύμφωνα με την αναθεωρημένη Ταξινόμηση της Οξφόρδης.80
  • Δεν υπάρχουν επικυρωμένοι διαγνωστικοί βιοδείκτες στον ορό ή τα ούρα για την IgA νεφροπάθεια.
  • Αξιολόγηση όλων των ασθενών με IgA νεφροπάθεια για δευτεροπαθείς αιτίες.

2.2 Πρόγνωση

Έχουν αναπτυχθεί αρκετές προγνωστικές βαθμολογίες για να βοηθήσουν πρόβλεψη νεφρικών εκβάσεων στην IgA νεφροπάθεια. Τα προηγούμενα συστήματα βαθμολόγησης περιλάμβαναν μια ποικιλία σχημάτων παθολογικής ταξινόμησης σε ομάδες ομοιόμορφης φυλετικής και γεωγραφικής προέλευσης.80-85 Πιο πρόσφατα, η τυποποιημένη βαθμολογία MEST-C όπως ορίζεται στην αναθεωρημένη ταξινόμηση της Οξφόρδης έχει ενσωματωθεί στην ανάπτυξη προγνωστικών συστημάτων βαθμολόγησης86 και μηχανική μάθηση που χρησιμοποιείται για την επιλογή προγνωστικών μεταβλητών.87 Το Η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα μελέτη ανέπτυξε προγνωστικό σκορ σε μια πολυεθνική και πολυφυλετική κοόρτη, συμπεριλαμβανομένων των σημαντικών πληθυσμούς εκπαίδευσης και επικύρωσης, συμπεριλαμβανομένων άνω των 4000 υποκείμενα.88 Ο 5ετής κίνδυνος υποδιπλασιασμού της νεφρικής λειτουργίας ή Η βαθμολογία πρόβλεψης νεφρικής ανεπάρκειας ενσωματώνει το MEST-C ιστολογικές βαθμολογίες και κλινικές μεταβλητές που μετρήθηκαν στο χρόνο βιοψίας νεφρού. Το εργαλείο είναι διαθέσιμο ως διαδικτυακό αριθμομηχανή για βοήθεια σε συζητήσεις με ασθενείς σχετικά με αποτέλεσμα. Θα απαιτηθούν μελλοντικές εργασίες για να διαπιστωθεί εάν κλινικά δεδομένα που μετρήθηκαν πιο απομακρυσμένα από τη στιγμή της βιοψίας μπορούν να χρησιμοποιηθούν με παρόμοιο τρόπο. Επιπλέον, ένα δεν μπορεί να χρησιμοποιήσει το εργαλείο για να βγάλει συμπεράσματα σχετικά με τη θεραπεία. Ωστόσο, μπορεί κανείς να οραματιστεί τη χρήση του εργαλείου για κλινικές δοκιμές σχεδιασμό και ανάλυση στο μέλλον. Μεταβλητές σε αυτήν την πρόβλεψη Ο αλγόριθμος παρατίθεται στο Σχήμα 20.

Πρακτικό σημείο 2.2.1

Σκέψεις για την πρόγνωση της πρωτοπαθούς IgA νεφροπάθειας:

  • Τα κλινικά και ιστολογικά δεδομένα τη στιγμή της βιοψίας μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη διαστρωμάτωση του κινδύνου των ασθενών.
  • Το Διεθνές Εργαλείο Πρόβλεψης για την IgA νεφροπάθεια είναι πολύτιμος πόρος για την ποσοτικοποίηση του κινδύνου εξέλιξης και τη παροχή πληροφοριών για τη κοινή, με τους ασθενείς, λήψη αποφάσεων.
  • Το Διεθνές Εργαλείο Πρόβλεψης για την IgA νεφροπάθεια ενσωματώνει κλινικές πληροφορίες κατά τη στιγμή της βιοψίας και δεν μπορεί να είναι χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό της πιθανής επίπτωσης οιουδήποτε συγκεκριμένου θεραπευτικού σχήματος.
  • Δεν υπάρχουν επικυρωμένοι προγνωστικοί βιοδείκτες στον ορό ή στα ούρα για την IgA νεφροπάθεια, πέραν του eGFR και της πρωτεϊνουρίας.

2.3 Θεραπεία

Πρακτικό σημείο 2.3.1

Σκέψεις για τη θεραπεία όλων των ασθενων με IgA νεφροπάθεια, που δεν έχουν μια παραλλαγή της πρωτοπαθούς μορφής IgA νεφροπάθειας:

  • Ο πρωταρχικός στόχος της δαχείρισης είναι η βελτιστοποίηση της υποστηρικτικής φροντίδας.
  • Αξιολόγηση του καρδιαγγειακού κινδύνου και έναρξη των κατάλληλων παρεμβάσεων, όπως είναι απαραίτητο.
  • Συβουλευτική για τον τρόπο ζωής, συμπεριλαμβανομένων πληροφοριών σχετικά με τον διατροφικό περιορισμό του νατρίου, τη διακοπή καπνίσματος, τον έλεγχος βάρους και την άσκηση, ανάλογα με την περίπτωση.
  • Εκτός από τον διαιτητικό περιορισμό νατρίου, δεν υπάρχει άλλη ειδική διαιτητική παρέμβαση που να μεταβάλλει την έκβαση της IgA νεφροπάθειας.
  • Οι παραλλαγές της IgA νεφροπάθειας συμπεριλαμβανομένων της εναπόθεσης IgA με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων, της IgA νεφροπάθειας με οξεία νεφρική βλάβη και της IgA νεφροπάθειας με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα μπορεί να απαιτούν άμεση ειδική θεραπεία.

Πρακτικό σημείο 2.3.2

Αλγόριθμος για την αρχική αξιολόγηση και διαχείριση των ασθενών με IgA νεφροπάθειας (Εικόνα 21)

Σύσταση 2.3.1

Συνιστάται σε όλους τους ασθενείς η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, όπως περιγράφεται στο Κεφάλαιο 1. Εάν ο ασθενής έχει πρωτεϊνουρία > 0,5 g την ημέρα, συνιστάται η αρχική θεραπεία να γίνεται με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEi) ή με αναστολέα του υποδοχέα αγγειοτενσίνης II (ARB) (1B).

Αυτή η σύσταση βασίζεται σε ένα πλήθος αποδεικτικών στοιχείων που δείχνουν ότι η υπέρταση και η πρωτεϊνουρία είναι οι κύριοι παράγοντες κινδύνου εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου και ότι η θεραπεία της υπέρτασης και η μείωση της πρωτεϊνουρίας μειώνουν τον κίνδυνο εξέλιξης σε νεφρική ανεπάρκεια. Τα δεδομένα ειδικά στην IgA νεφροπάθεια, αν και δεν είναι εκτεταμένα, είναι συνεπή με αυτές τις παρατηρήσεις. Δεν υπάρχουν μελέτες που να δείχνουν ότι ο διπλός αποκλεισμός με ACEi και ARB υπερτερεί του απλού αποκλεισμού στην IgA νεφροπάθεια. Μια post hoc ανάλυση της μελέτης STOP-IgAN δεν έδειξε πρόσθετο όφελος με τον διπλό αποκλεισμό.89 Σύμφωνα με τη κρίση της Ομάδας Εργασίας, αυτή είναι μια ισχυρή σύσταση που δικαιολογείται λόγω της συνέπειας του οφέλους από τη θεραπεία της υπέρτασης και της πρωτεϊνουρίας που έχει διαπιστωθεί σε όλο το φάσμα των νεφρικών παθήσεων, του γενικά χαμηλού κινδύνου για βλάβη από τη θεραπεία της υπέρτασης και την αντιπρωτεϊνουρική αγωγή, και της έλλειψης λογικής για την υιοθέτηση μιας διαφοροποιημένης σύστασης ειδικά για την IgA νεφροπάθεια.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης και η μείωση της πρωτεϊνουρίας επιβραδύνουν την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου και μειώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στον γενικό πληθυσμό των αθενών με χρόνια νεφρική νόσο.90,91 Τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν σημαντικά των πιθανών βλαβών (για παράδειγμα, ορθοστατική υπόταση και ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου). Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι τα οφέλη και οι βλάβες διαφοροποιούνται στους ασθενείς με  χρόνια νεφρική νόσο λόγω IgA νεφροπάθειας· αντίθετα, υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι είναι μάλλον παρόμοια.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Υπάρχουν δεδομένα υψηλής ποιότητας υποστηρίζουν τα οφέλη του ελέγχου της αρτηριακής πίεσης και της μείωσης της πρωτεϊνουρίας ως προς την επιβράδυνση της εξέλιξης της νεφρικής νόσου σε όλους τους πληθυσμούς ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο.92 Παρότι τα δεδομένα ειδικά στην IgA νεφροπάθεια είναι περιορισμένα, δεν υπάρχει a priori λόγος που να δημιουργεί αμφιβολίες για τη γενίκευση του μεγαλύτερου συνόλου των αποδεικτικών στοιχείων και στην IgA νεφροπάθεια.

Η ποιότητα των στοιχείων για τον πληθυσμό ασθενών με IgA νεφροπάθεια είναι μέτρια λόγω της εμπιστοσύνης στα έμμεσα στοιχεία από τις γενικές μελέτες στη χρόνια νεφρική νόσο. Επιπλέον, ο μικρός αριθμός των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών που αξιολόγησαν την αντιυπερτασική αγωγή σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια σπάνια έχουν αναφέρει κρίσιμες και σημαντικές εκβάσεις, όπως θνητότητα από κάθε αιτία, νεφρική ανεπάρκεια ή πλήρη ύφεση και τα άλλα αποτελέσματα είναι μέτριας ποιότητας λόγω περιορισμών σε αυτές τις μελέτης (έλλειψη απόκρυψης της κατανομής ή ανεπαρκής τύφλωση των συμμετεχόντων και των αξιολογητών των εκβάσεων) ή ανακρίβειας (μόνο μία μελέτη ή λίγες εκδηλώσεις· Συμπληρωματικός Πίνακας S493-95,104 και Συμπληρωματικός Πίνακας S593,95-99).

Αξίες και προτιμήσεις.

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η πλειονότητα των ασθενών θα έδινε μεγαλύτερη αξία στα πιθανά οφέλη της αντι-υπερτασικής και της αντι-πρωτεϊνουρικής αγωγής παρά στις πιθανές βλάβες που σχετίζονται με τη θεραπεία.

Χρήση πόρων και κόστος.

Σύμφωνα με την Global Health Observatory data repository (Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας), οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (και οι αποκλειστές των διαύλων ασβεστίου) είναι ευρέως, αλλά όχι ομοιόμορφα, διαθεσιμοι παράγοντες σε περιοχές με υψηλό επιπολασμό της IgA νεφροπάθειας. Υπάρχει πολύ μεγαλύτερη μεταβλητότητα στη διαθεσιμότητα των ολιστικών προγραμμάτων που αφορούν στη αλλαγή του τρόπου ζωής, συμπεριλαμβανομένης της διακοπής του καπνίσματος, της μείωσης του βάρους μείωση και της τροποποίησης της διατροφής και των προγραμμάτων άσκησης για τον έλεγχο της υπέρτασης, τόσο σε όλες τις περιοχές όσο και εντός της κάθε χώρας.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης περιλαμβάνει αρχικά την αλλαγή του τρόπου ζωής και μετέπειτα τη φαρμακευτική αγωγή στους ασθενείς με επίμονη υπέρταση (Κεφάλαιο 1). Οι ασθενείς πρέπει να έχουν πρόσβαση σε προγράμματα μείωσης του βάρους, διατροφικής τροποποίησης και άσκησης, εφόσον χρειάζεται, ως μέρος μιας ολιστικής προσέγγισης για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης. Οι στόχοι για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης στην IgA νεφροπάθεια δεν διαφέρουν από αυτούς που αναφέρονται στο Κεφάλαιο 1. Ειδικότερα, δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν ότι ο στόχος της αρτηριακής πίεσης θα πρέπει να είναι διαφορετικός μεταξύ ανδρών και γυναικών ή μεταξύ ατόμων από διαφορετικές φυλές.

Αιτιολόγηση

Σε σύγκριση με άλλες σπειραματικές παθήσεις, που μπορεί να είναι που σχετίζονται με διακριτές υποτροπές της νόσου, επεισόδια νεφρωσικού συνδρόμου ή οξείας νεφρικής βλάβης, η IgA νεφροπάθεια είναι τυπικά μια αργά εξελισσόμενη νόσος. Στο IgA νεφρπάθεια, οι στρατηγικές για τον έλεγχο της ααρτηριακής πίεσης και την ελαχιστοποίηση της πρωτεϊνουρίας θεωρείται επί του παρόντος ως κεντρικής σημασίας πέρα ​​από τις προσπάθειες τροποποίησης της παθογένειας της υποκείμενης νόσου με ανοσοκατασταλτική φαρμακευτική αγωγή.100

Οι επιδημιολογικές μελέτες μεγάλων κοορτών IgA νεφροπάθειας στη Βόρεια Αμερική, την Ασία και την Ευρώπη επιβεβαιώνουν σταθερά ότι η μη ελεγχόμενη υπέρταση και η πρωτεϊνουρία είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την εξέλιξη της IgA νεφροπάθειας.94,101,102 Στη μελέτη των Le και συνεργατών, που περιελάμβανε τις εκβάσεις 1155 ασθενών, διαπιστώθηκε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στη 10-ετή νεφρική επιβίωση σε ασθενείς με εμένουσα πρωτεϊνουρία 0,5-1 g/ d σε σύγκριση με > 1 g/d· με 10-ετή επιβίωση χωρίς εξωνεφρική κάθαρση 94% (95% CI: 90% –98%), και 20-ετή επιβίωση χωρίς εξωνεφρική κάθαρση 89% (95% CI: 82%–96%).101 Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη 49 ασθενών με IgA νεφροπάθεια, η επίτευξη μέσης αρτηριακής πίεσης 129/70 mmHg σταθεροποίησε το GFR για 3 χρόνια, ενώ οι ασθενείς με μέση αρτηριακή πίεση 136/76 mmHg είχαν μέση μείωση του GFR κατά 13 ml/min στα 3 χρόνια.103 Τα αναδρομικά δεδομένα από μεγάλα μητρώα ασθενών δείχνουν ότι οι ασθενείς με IgA νεφροπάθεια που έλαβαν θεραπεία με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης για τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης είχαν χαμηλότερο ποσοστό ετήσιας απώλειας της νεφρικής λειτουργίας από παρόμοιους ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αναστολέα του υποδοχέα αγγειοτενσίνης II.102 Σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, 44 ασθενών με IgA νεφροπάθεια, διαπιστώθηκε όφελος από τη χορήγηση ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (εναλαπρίλη) στην εξέλιξη της νεφρικής νόσου (καλύτερη επιβίωση των νεφρών και μείωση της πρωτεϊνουρίας) σε σύγκριση με ισοδύναμο έλεγχο της αρτηριακής πίεσης με ​​άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών παραγόντων (νιφεδιπίνη, αμλοδιπίνη, ατενολόλη, διουρητικά, και δοξαζοσίνη).96 Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη με 109 Ασιάτες ασθενείς με IgA νεφροπάθεια έδειξε μεγαλύτερη μείωση της πρωτεϊνουρίας και επιβράδυνση του ρυθμού νεφρικής επιδείνωσης με τη χορήγηση ενό αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (βαλσαρτάνη) συγκριτικά με εικονικό φάρμακο.104

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τυχαιοποιημένες ελγχόμενες μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια του διπλού αποκλεισμού με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II στην IgA νεφροπάθεια. Μία post hoc ανάλυση της μελέτης STOP-IgAN δεν έδειξε επιπλέον όφελος από το διπλό αποκλεισμό.89

Σύσταση 2.3.2

Συνιστάται όλοι οι ασθενείς με πρωτεϊνουρία > 0,5 g/ημέρα, ανεξάρτητα από το αν έχουν υπέρταση, να αντιμετωπίζονται με ένα αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ACEi) ή με έναν αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II (ARB) (1B).

Αυτή η σύσταση βασίζεται σε ένα πλήθος αποδεικτικών στοιχείων σε όλο το φάσμα των πρωτεϊνουρικών σπειραματικών νόσων, συμπεριλαμβανομένης της IgA νεφροπάθειας, που δείχνουν ότι τα αυξημένα επίπεδα πρωτεϊνουρίας συσχετίζονται με χειρότερες νεφρικές εκβάσεις και ότι η μείωση της πρωτεϊνουρίας, ανεξάρτητα των μεταβολών στον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, οδηγεί σε βελτιωμένη νεφρική έκβαση. Δεν υπάρχουν μελέτες που να δείχνουν ότι ο διπλός αποκλεισμός με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II είναι ανώτερος από τον απλό αποκλεισμό στην IgA νεφροπάθεια. Μια post hoc ανάλυση της μελέτης STOP-IgAN δεν επέδειξε επιπρόσθετο όφελος με τον διπλό αποκλεισμό.89 Σύμφωνα με τη κρίση της Ομάδας Εργασίας, αυτή είναι μια ισχυρή σύσταση που δικαιολογείται λόγω της συνέπειας του οφέλους από τη αντιπρωτεϊνουρική αγωγή που έχει διαπιστωθεί σε όλο το φάσμα των νεφρικών παθήσεων, του γενικά χαμηλού κινδύνου για βλάβη από την αντιπρωτεϊνουρική θεραπεία, και της έλλειψης λογικής για την υιοθέτηση μιας διαφοροποιημένης σύστασης ειδικά για την IgA νεφροπάθεια.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Η μείωση της πρωτεϊνουρίας επιβραδύνει την εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου και μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στο γενικό πληθυσμό των ασθενών με χρόνια νεφρική νόσο.91,105 Για άλλες νεφρικές παθήσεις, τα οφέλη της θεραπείας υπερτερούν σημαντικά των πιθανών βλαβών (για παράδειγμα, ορθοστατική υπόταση και ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων). Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι τα οφέλη και οι βλάβες διαφοροποιούνται στην IgA νεφροπάθεια· αντίθετα, υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι είναι μάλλον παρόμοια Σε ασθενείς με φυσιολογική αρτηριακή πίεση, ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης θα πρέπει να ξεκινά προσεκτικά· μια πιθανή προσέγγιση περιγράφεται στην ενότητα 'Σκέψεις για την εφαρμογή'.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Οι ενδείξεις για τη νεφροπροστατευτική δράση της μείωσης της πρωτεϊνουρίας επί φυσιολογικής αρτηριακής πίεσης  είναι χαμηλότερης ποιότητας από τις αντίστοιχες σε περιπτώσεις θεραπείας της υπέρτασης. Ωστόσο, στη μετα-ανάλυση σε επίπεδο ασθενούς, από τους Inker και συνεργάτες, που περιελάμβανε μελέτες με ένα μεγάλο εύρος στόχων και επιτευχθείσας αρτηριακής πίεσης, σε όλες τις μελέτες η μείωση της πρωτεϊνουρίας συσχετίστηκε με βελτιωμένη κλινική έκβαση ανεξάρτητα από τις μεταβολές στην αρτηριακή πίεση.106 Αυτή η ανάλυση στη συνέχεια ενημερώθηκε με τα αποτελέσματα των μελετών TESTING και STOP-IgAN και επιβεβαίωσε τις αρχικές παρατηρήσεις της μετα-ανάλυσης των Inker και συνεργατών.36

Τα στοιχεία της μετα-ανάλυσης σε επίπεδο ασθενούς είναι έμμεσα, καθώς υπάρχει περιορισμένος αριθμός μελετών που έχουν συγκρίνει τον αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης με τη συνήθη φροντίδα σε ασθενείς με IgA νεφροπάθεια και πρωτεϊνουρία > 0,5 g/g χωρίς υπέρταση. Ωστόσο, 3 μελέτες, που περιλάμβαναν αυτό τον πληθυσμό, ανέφεραν μέτριας ποιότητας στοιχεία για τη πρωτεϊνουρία και τη κάθαρση κρεατινίνης (οι περιορισμοί της μελέτης περιλαμβάνουν έλλειψη απόκρυψης κατανομής ή την ανεπαρκή τύφλωση των συμμετεχόντων και των αξιολογητών των εκβάσεων) και χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία για τον διπλασιασμό του κρεατινίνης ορού (λόγω πολύ σοβαρής ανακρίβειας· Συμπληρωματικός Πίνακας S593,95-99).

Αξίες και προτιμήσεις.

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι οι περισσότεροι ασθενείς θα έδιναν μεγάλη αξία στα πιθανά οφέλη της αντιπρωτεϊνουρικής αγωγής σε σύγκριση με τις πιθανές βλάβες που συνδέονται με τη θεραπεία. Ωστόσο, οι νεότεροι ασθενείς με χαμηλή / φυσιολογική αρτηριακή πίεση μπορεί να δώσουν χαμηλότερη αξία στα πιθανά οφέλη του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειτενσίνης λόγω του κινδύνου ορθοστατικής υπότασης.

Χρήση πόρων και κόστος.

Σύμφωνα με την Global Health Observatory data repository (Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας), οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης είναι ευρέως, αλλά όχι ομοιόμορφα, διαθεσιμοι παράγοντες σε περιοχές με υψηλό επιπολασμό της IgA νεφροπάθειας.107 Είναι σημαντικό, ωστόσο, να σημειωθεί ότι σε ορισμένες χώρες, η χρήση του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειτενσίνης σε πρωτεϊνουρικούς ασθενείς με φυσιολογική αρτηριακή πίεση εφαρμόζεται ευρέως, αλλά δεν υποστηρίζεται πάντα από τα ασφαλιστικά συστήματα της υγείας.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Είναι σημαντικό η έναρξη του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης σε ασθενείς με φυσιολογική αρτηριακή πίεση να γίνεται με χαμηλή δόση και η κλιμάκωσή της να ελέγχεται με στόχο ο ασθενής να λάβει τελικά τη μέγιστη ανεκτή δόση αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II, ώστε να επιτευχθεί η μέγιστη μείωση της πρωτεϊνουρίας και να ταυτόχρονα να ελαχιστοποιηθούν οι παρενέργειες, ιδιαίτερα η ορθοστατική υπόταση. Η μέγιστη ανεκτή δόση είναι συχνά μικρότερη από τη συνιστώμενη μέγιστη δόση για τη συγκεκριμένη περιοχή.

Αιτιολόγηση

Η κρίσιμη σημασία της πρωτεϊνουρίας ως ανεξάρτητου παράγοντα κινδύνου για την εξέλιξη της IgA νεφροπάθειας έχει αποδειχθεί με συνέπεια σε μελέτες από τη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη και την Ασία.94,101,102 Στη μελέτη των Le και συνεργατών, που περιελάμβανε τις εκβάσεις 1155 ασθενών, διαπιστώθηκε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στη 10-ετή νεφρική επιβίωση σε ασθενείς με εμένουσα πρωτεϊνουρία 0,5-1 g/ d σε σύγκριση με > 1 g/d· με 10-ετή επιβίωση χωρίς εξωνεφρική κάθαρση 94% (95% CI: 90% –98%), και 20-ετή επιβίωση χωρίς εξωνεφρική κάθαρση 89% (95% CI: 82%–96%).101 Μια μετα-ανάλυση 8 μελετών, στις οποίες συμμετείχαν 866 ασθενείς, αξιολόγησε την αντιπρωτεϊνουρική δράση του αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II σε ασθενείς με φυσιολογική πίεση και πρωτεϊνουρία. Σε σύγκριση με μια ομάδα ελέγχου, η χορήγηση ενός αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II συσχετίστηκε με σημαντική μείωση της πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με διαβήτη και μέτρια αυξημένη λευκωματουρία και νεφροπάθεια με εμφανή πρωτεϊνουρία χωρίς διαβήτη. Αυτή η επίδραση παρατηρήθηκε σταθερά τόσο σε Δυτικούς όσο και σε Ασιατικούς πληθυσμούς.108 Σε αυτή τη μετα-ανάλυση συμπεριλήφθηκε μια μικρή μελέτη για την IgA νεφροπάθεια, που περιελάμβανε 32 ασθενείς με φυσιολογική αρτηριακή πίεση, ηλικίας 18-54 ετών, με πρωτεϊνουρία (1-3 g την ημέρα) και φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl > 80 ml/min) οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε 4 ομάδες θεραπείας (βεραπαμίλη 120 mg την ημέρα, τραντολαπρίλη 2 mg την ημέρα, καντεσαρτάνη σιλεξετίλ 8 mg την ημέρα, και εικονικό φάρμακο).93 Η αντιπρωτεϊνουρική απάντηση στις ομάδες της τραντολαπρίλης και της καντεσαρτάνης σιλεξετίλης ήταν παρόμοιες (-38% έναντι -40%) και σημαντικά μεγαλύτερες από την αντίστοιχη της βεραπαμίλης (p < 0,01). Σε μια μετα-ανάλυση των μεμονωμένων σε επίπεδο συμμετεχόντων δεδομένων 830 ασθενών από 11 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, η μείωση της πρωτεϊνουρίας συσχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο για διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού, τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας ή θανάτου στην IgA νεφροπάθεια· και αυτό ήταν ένα συνεπές εύρημα σε όλες τις μελέτες.106 Το αποτέλεσμα αυτό ήταν ανεξάρτητο από την παρουσία ή όχι υπέρτασης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια του διπλού αποκλεισμού με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II στην IgA νεφροπάθεια. Μια post hoc ανάλυση της μελέτης STOP-IgAN δεν έδειξε επιπλέον όφελος με τον διπλό αποκλεισμό.89

Δεν είναι βέβαιο, ωστόσο, εάν ο αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης - αγγειτενσίνης θα οδηγήσει σε καλύτερες εκβάσεις στην IgA νεφροπάθεια με μέτρια αυξημένη πρωτεϊνουρία (30–300 mg την ημέρα) και φυσιολογική αρτηριακή πίεση, δεδομένης της απουσίας τυχαιοποιημένης ελεγχόμενης μελέτης για την αξιολόγηση αυτού του ερωτήματος.

2.3.1 Ασθενείς με IgA νεφροπάθεια που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο προοδευτικής εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα


Αυτοί οι ασθενείς ορίζονται ως εκείνοι με επίμονη πρωτεϊνουρία > 1 g την ημέρα, παρά τη θεραπεία με τη μέγιστη ανεκτή ή επιτρεπτή καθημερινή δόση αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης για τουλάχιστον 3 μήνες και την επίτευξη του συνιστώμενου στόχου αρτηριακής πίεσης, όπως περιγράφεται στο Κεφάλαιο 1, για τουλάχιστον 3 μήνες. Οι παραλλαγές της IgA νεφροπάθειας μπορεί απαιτούν ειδική άμεση θεραπεία

Πρακτικό σημείο 2.3.1.1

Σκέψεις για τη θεραπεία ασθενών με IgA νεφροπάθεια που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο επιδεινούμενης χρόνιας νεφρικής νόσου, παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα:

  • Ως υψηλός κίνδυνος εξέλιξης της IgA νεφροπάθειας ορίζεται σήμερα η παρουσία πρωτεϊνουρίας > 0,75-1 g την ημέρα παρά τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα για τουλάχιστον 90 ημέρες.
  • Τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη μόνο σε ασθενείς με IgAN που παραμένουν σε υψηλό κίνδυνο εξελισσόμενης ΧΝΝ παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα (Οι ασθενείς που εγγράφηκαν στη μόνη μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή [RCT] που υποδηλώνει όφελος από την ανοσοκαταστολή είχαν κατά μέσο όρο 2,4 g/ημέρα πρωτεϊνουρίας).
  • Λόγω της τρέχουσας αβεβαιότητας σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των υφιστάμενων επιλογών ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, σε όλους τους ασθενείς που παραμένουν σε υψηλό κίνδυνο προοδευτικής ΧΝΝ παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα θα πρέπει να προσφέρεται η ευκαιρία να λάβουν μέρος σε μια κλινική δοκιμή.
  • Σε όλους τους ασθενείς στους οποίους εξετάζεται το ενδεχόμενο ανοσοκαταστολής, θα πρέπει να γίνεται λεπτομερής συζήτηση των κινδύνων και των οφελών κάθε φαρμάκου με τον ασθενή να αναγνωρίζει ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας είναι πιο πιθανές σε ασθενείς με eGFR 50 ml/min ανά 1,73 m2
  • Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση της βαθμολογίας ταξινόμησης Ox ford MEST-C για τον προσδιορισμό του εάν η ανοσοκαταστολή θα πρέπει να ξεκινήσει στο IgAN.
  • Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να βασίζουν τις αποφάσεις θεραπείας στην παρουσία και τον αριθμό ημισελήνων στη βιοψία νεφρού.
  • Το Διεθνές Εργαλείο Πρόβλεψης IgAN δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό της πιθανής επίδρασης οποιουδήποτε συγκεκριμένου θεραπευτικού σχήματος.
  • Θα πρέπει να πραγματοποιείται δυναμική αξιολόγηση του κινδύνου του ασθενούς με την πάροδο του χρόνου, καθώς οι αποφάσεις σχετικά με την ανοσοκαταστολή μπορεί να αλλάξουν.

Πολλές μελέτες παρατήρησης σε μητρώα ασθενών έχουν δείξει ότι η επίμονη πρωτεϊνουρία είναι ο πιο ισχυρός προγνωστικός παράγοντας της μακροπρόθεσμης νεφρικής έκβασης. Ανεξάρτητα από τη φύση της παρέμβασης, είναι επίσης γνωστό ότι η μείωση της πρωτεϊνουρίας σε μελέτες παρατήρησης συνδέονται ανεξάρτητα με βελτιωμένη νεφρική έκβαση. Μια πρόσφατη σε επίπεδο μελετών ανάλυση των δεδομένων από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες επιβεβαιώνει μια συσχέτιση μεταξύ των επιπτώσεων της θεραπείας στην πρωτεϊνουρία και των επιπτώσεων της θεραπείας στη νεφρική επιβίωση (σύνθετο σημείο του χρόνου έως τον διπλασιασμό της κρεατινίνης ορού, το τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας ή τον θάνατο),36 καθιερώνοντας έτσι τη μείωση της πρωτεϊνουρίας ως έγκυρο υποκατάστατο δείκτη βελτιωμένης έκβασης στην IgA νεφροπάθεια. Οι κλινικές μελέτες που περιελήφθησαν σε αυτήν την ανάλυση είχαν συνήθως ως στόχο μείωσης της πρωτεϊνουρίας σε επίπεδα < 1 g την ημέρα. Επομένως, η μείωση της πρωτεϊνουρίας σε < 1 g την ημέρα είναι ένας λογικός στόχος για παρεμβάσεις χρησιμοποιείται σε ασθενείς με IgA νεφροπάθειας που παραμένουν σε υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα.

Πρακτικό σημείο 2.3.1.2

Η μείωση της πρωτεϊνουρίας σε λιγότερο από 1 g την ημέρα είναι ένας υποκατάστατος δείκτης βελτιωμένης νεφρικής έκβασης στην IgA νεφρπάθεια και η μείωση σε λιγότερο από 1 g την ημέρα είναι ένας εύλογος θεραπευτικός στόχος.

Σύσταση 2.3.1.1

Συνιστάται οι ασθενείς που παραμένουν σε υψηλό κίνδυνο για επιδείνωση της χρόνιας νεφρικής νόσου παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα να θεωρούνται υποψήφιοι για 6μηνη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή. Ο σημαντικός κίνδυνος της τοξικότητας που προκύπτει από τη θεραπεία πρέπει να συζητηθεί με τους ασθενείς, ιδιαίτερα με όσους έχουν eGFR < 50 ml/min/1,73m2 (2B).

Ελλείψει ταχέως προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας, η υποστηρικτική θεραπεία είναι η κύρια αγωγή για ενήλικες με IgA νεφροπάθεια. Μετά από 6 μήνες βελτιστοποίησης της υποστηρικτικής θεραπείας, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με πρωτεϊνουρία > 1 g την ημέρα θεωρείται υποψήφιο για εγγραφή σε κλινικές μελέτες, που δεν πληρούν πλέον τις προϋποθέσεις τυχαιοποίησης, για τη μείωση της πρωτεϊνουρίας.100 Συντομότερες περιόδοι διάρκειας 3 μηνών μπορεί να ληφθούν υπόψη σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν παράγοντες αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης πριν από τη διάγνωση της βιοψίας.

Η μεγαλύτερη διαθέσιμη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη αξιολόγησης των γλυκοκορτικοειδών είναι η μελέτη TESTING· οι ερευνητές διέκοψαν πρόωρα την εγγραφή λόγω ανησυχίας για την ασφάλεια στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.109 Σε αυτή τη μελέτη οι ασθενείς είχαν μέσο επίπεδο πρωτεϊνουρίας 2,4 g την ημέρα παρά την εντατική συντηρητική θεραπεία· αυτό το επίπεδο είναι σημαντικά υψηλότερο από ότι στους ασθενείς που εγγράφηκαν στη μελέτη STOP-IgAN, στην οποία οι ασθενείς είχαν πρωτεϊνουρία 1,6-1,8 g την ημέρα. Η πρώιμη ανάλυση συνηγορεί υπέρ της αποτελεσματικότητας των γλυκοκορτικοειδών, και αυτό αποτελεί τη βάση της σύστασης να εξετάζεται η χρήση αυτού του φαρμάκου στην IgA νεφροπάθεια. Ωστόσο, υπήρξαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων 2, σχετιζόμενων με μολυσματικές επιπλοκές, θανάτων. Σε συζήτηση με τους κλινικούς γιατρούς, οι ασθενείς μπορεί να επιλέξουν να μην λάβουν γλυκοκορτικοειδή λόγω κινδύνου.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Αυτή είναι μια αδύναμη σύσταση λόγω του σημαντικού κινδύνου τοξικότητας από τη θεραπεία. Η απόφαση για αγωγή με γλυκοκορτικοειδή πρέπει να περιλαμβάνει μια συζήτηση σχετικά με τον κίνδυνο της επείγουσας τοξικότητας που σχετίζεται με αυτό το φάρμακο και την εξατομικευμένη εκτίμηση κινδύνου. Η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα των χαμηλότερων δόσεων γλυκοκορτικοειδών σε παρόμοιους πληθυσμούς δεν είναι γνωστές και αποτελούν αντικείμενο συνεχιζόμενης έρευνας (NCT01560052).

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Αυτή η σύσταση βασίζεται σε στοιχεία μέτριας ποιότητας. Η ποιότητα των στοιχείων από 4 RCT που συνέκριναν τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή με υποστηρικτική θεραπεία ήταν μέτρια για κρίσιμα και σημαντικά αποτελέσματα (θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, νεφρική ανεπάρκεια, λοίμωξη, διπλασιασμός του SCr και ετήσια απώλεια GFR) λόγω περιορισμών ή ανακρίβειας της μελέτης ( λίγα γεγονότα). Ωστόσο, η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων ήταν χαμηλή για πλήρη ύφεση λόγω περιορισμών και ασυνέπειας της μελέτης (I2 ¼ 60%, Συμπληρωματικός Πίνακας S6100,109-112).

Αξίες και προτιμήσεις.

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι οι περισσότεροι ασθενείς θα έδιναν μεγάλη αξία στη διατήρηση της μακροχρόνιας νεφρικής λειτουργίας. Ωστόσο, η ανοχή για ανεπιθύμητες ενέργειες και ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί επίσης να είναι περιορισμένη σε ασθενείς με σχετικά διατηρημένη νεφρική λειτουργία και ασυμπτωματική πρωτεϊνουρία κάτω των 2 g/ημέρα. Επομένως, οι κλινικοί γιατροί πρέπει να συμμετάσχουν σε μια διεξοδική συζήτηση των κινδύνων και των οφελών των γλυκοκορτικοειδών και να λάβουν υπόψη τα μεμονωμένα χαρακτηριστικά του ασθενούς που μπορεί να τους θέσουν σε υψηλότερο κίνδυνο τοξικότητας (Σημείο πρακτικής 2.3.3).

Χρήση πόρων και κόστος

Τα γλυκοκορτικοειδή περιλαμβάνονται στον Πρότυπο Κατάλογο Βασικών Φαρμάκων του ΠΟΥ (2017) και είναι γενικά εύκολα προσβάσιμα και φθηνά.107 Ωστόσο, οι πόροι για την παρακολούθηση των κινδύνων τοξικότητας που προκαλείται από τη θεραπεία (π.χ. έλεγχος για λανθάνουσες λοιμώξεις, σάρωση οστικής πυκνότητας) δεν είναι ομοιόμορφα διαθέσιμοι.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Οι γιατροί θα πρέπει να παρέχουν εξατομικευμένη εκτίμηση του κινδύνου εξέλιξης και του κινδύνου επείγουσας τοξικότητας από τη θεραπεία. Η εκτίμηση των κινδύνων για την επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και την εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας με βάση το Διεθνές Εργαλείο Πρόβλεψης IgAN μπορεί να καθοδηγήσει τις συζητήσεις με τους ασθενείς. Επίσης οι γιατρί μπορεί να εξετάσουν την αποφυγή των γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς με ιδιαίτερα κλινικά χαρακτηριστικά, θέτοντας τους σε υψηλότερο κίνδυνο επείγουσας τοξικότητας από τη θεραπεία (Πρακτικό σημείο 2.3.2).

Αιτιολόγηση

Η Ομάδα Εργασίας αναγνώρισε τη σημασία της μείωσης της πρωτεϊνουρίας και της βραχυπρόθεσμης απώλειας του eGFR ως υποκατάστατο δείκτες μακροχρόνιας πρόληψης της ΧΝΝ και της νεφρικής ανεπάρκειας.36 Μια αρχική σειρά μικρών RCT υποστήριξε μεγαλύτερη μείωση της πρωτεϊνουρίας σε σύγκριση με την υποστηρικτική θεραπεία μόνη της, με ή χωρίς ομοιόμορφη χρήση αποκλεισμού RAS.110,111,113 Ωστόσο, η εμπιστοσύνη στις εκτιμήσεις της αποτελεσματικότητας και της τοξικότητας για αυτές τις μελέτες είναι χαμηλή λόγω μικρού μεγέθους δείγματος. Το STOP-IgAN RCT περιλάμβανε 162 άτομα για την αξιολόγηση του επίδραση της προσθήκης ανοσοκατασταλτικής θεραπείας στην υποστηρικτική φροντίδα σε μια ιεραρχική σειρά πρωτογενών αποτελεσμάτων, συμπεριλαμβανομένης της πρωτεϊνουρίας και των στόχων GFR.100 Στα 3 χρόνια οι ασθενείς η λήψη ανοσοκαταστολής επωφελήθηκε από υψηλότερο ποσοστό ύφεσης της πρωτεϊνουρίας (17% έναντι 5%, P 0,01). Αυτό ήταν δεν σχετίζεται με διαφορές στα τελικά σημεία GFR στα 3 χρόνια. Η πρωτεϊνουρία σε τυχαιοποίηση ήταν σχετικά χαμηλή (1,6 g/ d και 1,8 g/d), και άνω των 3 ετών, ασθενείς στο υποστηρικτικό Η ομάδα φροντίδας παρουσίασε μείωση μόνο 4,2 ml/min ανά 1,73 m2 στη νεφρική λειτουργία, επιβεβαιώνοντας την επίδραση της αυστηρής υποστηρικτικής φροντίδας στο IgAN. Αλλά αυτό το αποτέλεσμα σημαίνει επίσης ότι οι ασθενείς στο σκέλος ανοσοκαταστολής είχε χαμηλά βασικά ποσοστά Απώλεια eGFR και επομένως ήταν απίθανο να αναπτυχθούν τελικά σημεία σε μια σχετικά σύντομη περίοδο παρακολούθησης 3 ετών. Υπήρχε ένας θάνατος που σχετίζεται με την ανοσοκαταστολή σε έναν ασθενή. Τα μακροπρόθεσμα δεδομένα έκβασης της κοόρτης STOP-IgAN μετά από παρακολούθηση 7 ετών έδειξαν ότι το 48% της κοόρτης έφτασε στο τελικό σημείο 40% απώλειας eGFR, ESKD ή θανάτου, με Το ESKD αναπτύσσεται στο 25% των συμμετεχόντων στη δοκιμή.114 Η προσθήκη της ανοσοκαταστολής στο πρότυπο περίθαλψης δεν άλλαξε την μακροπρόθεσμο αποτέλεσμα. Η μεγαλύτερη διαθέσιμη RCT ασθενών με υψηλό κίνδυνο νόσου πρόοδος (δοκιμή TESTING) σταμάτησε την εγγραφή μετά τυχαιοποίηση 262 από τα προγραμματισμένα 750 άτομα, λόγω ενός 11% μεγαλύτερος κίνδυνος σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στην ομάδα της γλυκοκορτίτιδας (95% CI: 4,8%–18,2%).109 Αυτό περιελάμβανε 2 θανάτους σχετίζονται με μολυσματικές επιπλοκές. Κατά τη στιγμή της ανάλυσης, το πρωτογενές νεφρικό αποτέλεσμα (σύνθετη μείωση 40% του eGFR, νεφρική ανεπάρκεια, θάνατος λόγω νεφρικής νόσου) εμφανίστηκε σημαντικά λιγότερο συχνά στην ομάδα των γλυκοκορτικοειδών (HR: 0,37; 95% CI: 0,17–0,85), υποδηλώνοντας αποτελεσματικότητα. Δεν υπήρξε διαφορά στο ποσοστό του ESKD που σημειώθηκε, αν και στο πλαίσιο του πρόωρη διακοπή της μελέτης για λόγους ασφαλείας. Εκεί ήταν διαφορές στους ασθενείς στη μελέτη TESTING σε σύγκριση με τη δοκιμή STOP-IgAN, και αυτό μπορεί να οφείλεται παρατηρήθηκαν ορισμένες διαφορές στην τοξικότητα και την αποτελεσματικότητα του γλυκοκορτικοειδή. Οι ασθενείς ήταν σχεδόν όλοι ασιατικής καταγωγής υψηλότερη διάμεση απέκκριση πρωτεϊνουρίας (2,5 g/ημέρα κατά την έναρξη) και τα άτομα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν ετήσιο ποσοστό μείωση της νεφρικής λειτουργίας -6,95 ml/min ανά 1,73 m2 . Η μελέτη TESTING περιελάμβανε ασθενείς με eGFR τόσο χαμηλό όσο 20 ml/min ανά 1,73 m2 . Ωστόσο, μόνο 26 τυχαιοποιημένοι ασθενείς είχαν eGFR 30 ml/min ανά 1,73 m2 και υποομάδα οι αναλύσεις περιορίστηκαν από τον πρόωρο τερματισμό της δοκιμής. Επομένως, στοιχεία αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με πολύ χαμηλό eGFR είναι χαμηλή και η τοξικότητα της ανοσοκαταστολής μπορεί να είναι μεγαλύτερη. Η μελέτη TESTING συνέχισε την εγγραφή με ένα σχήμα τροποποιημένης δόσης και εκκρεμούν οι αναλύσεις του αρχικού σχεδίου πρωτογενούς αποτελέσματος. Μέχρι να είναι διαθέσιμα αυτά τα δεδομένα, μπορεί κανείς να εργαστεί μόνο με διαθέσιμα δεδομένα που υποδεικνύουν νωρίς σημεία αποτελεσματικότητας των γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς υψηλού κινδύνου εξέλιξη της νόσου, με σημαντικό κίνδυνο τοξικότητας. Σχήματα γλυκοκορτικοειδών που χρησιμοποιούνται στις 3 πιο πρόσφατες RCT αναλύονται στο Σχήμα 22109–111.

Πρακτικό σημείο 2.3.1.3

Χρήση των γλυκοκορτικοειδών στην IgA νεφροπάθεια:

  • Το κλινικό όφελος των γλυκοκορτικοειδών στην IgA νεφροπάθεια δεν έχει τεκμηριωθεί και θα πρέπει να χορηγούνται με εξαιρετική προσοχή ή να αποφεύγονται εντελώς σε καταστάσεις που παρατίθενται στην Εικόνα 23109.
  • Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση της βαθμολογίας MEST-C της Ταξινόμησης της Οξφόρδης για τον προσδιορισμό του πότε θα πρέπει να ξεκινήσει οποιαδήποτε θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.
  • Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα ή τη μειωμένη τοξικότητα του παρ΄ ημέρα σχήματος χορήγησης γλυκοκορτικοειδών ή των πρωτοκόλλων μειωμένης δόσης.
  • Όπου ενδείκνυται, η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδές (ισοδύναμο πρεδνιζόνης ≥ 0,5 mg/kg/ημέρα) θα πρέπει να περιλαμβάνει προφύλαξη έναντι της πνευμονίας από Pneumocystis μαζί με γαστροπροστασία και προστασία των οστών, σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Πρακτικό σημείο 2.3.1.4

Διαχείριση ασθενών με IgA νεφροπάθεια που παραμένουν σε υψηλό κίνδυνο εξέλιξης μετά από την μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα (Εικόνα 24109)

Πρακτικό σημείο 2.3.1.5

Άλλες φαρμακολογικές θεραπείες που αξιολογήθηκαν στην IgA νεφροπάθεια (Εικόνα 25115-120)

Πρακτικό σημείο 2.3.1.6

Αμυγδαλεκτομή στην IgA νεφροπάθεια:

  • Η αμυγδαλεκτομή δεν πρέπει να πραγματοποιείται ως θεραπεία για το IgAN σε Καυκάσιους ασθενείς.
  • Η αμυγδαλεκτομή προτείνεται σε ορισμένες εθνικές οδηγίες για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας αμυγδαλίτιδας σε ασθενείς με IgAN.
  • ΔΠολλαπλές μελέτες από την Ιαπωνία έχουν αναφέρει βελτιωμένη νεφρική επιβίωση και μερική ή πλήρη ύφεση της αιματουρίας και της πρωτεϊνουρίας μετά από αμυγδαλεκτομή μόνη ή με παλμικά γλυκοκορτικοειδή (Εικόνα 2695,121-125 Συμπληρωματικός Πίνακας S795,121-124).

2.4 Ειδικές καταστάσεις

Πρακτικό σημείο 2.4.1

IgA νεφροπάθεια με νεφρωσικό σύνδρομο:

  • Σπάνια, οι ασθενείς με IgA νεφροπάθεια παρουσιάζονται με νεφρωσικό σύνδρομο (που περιλαμβάνει οίδημα, υπολευκωματιναιμία και πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους > 3,5 g την ημέρα).
  • Σε αυτές τις περιπτώσεις, οι μεσαγγειακές εναποθέσεις IgA ανοσοσφαιρίνης μπορεί να συσχετίζονται με χαρακτηριστικά ευρήματα στο φωτονικό και ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, ή εναλλακτικά με ευρήματα συμβατά με ποδοκυττοπάθεια που να θυμίζει νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων.
  • Δεν είναι σαφές εάν πρόκειται για μια συγκεκριμένη ποδοκυττοπαθητική παραλλαγή της IgA νεφροπάθειας ή για την ύπαρξη νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ασθενή με IgA νεφροπάθεια.
  • Οι ασθενείς στους οποίους η νεφρική βιοψία δείχνει μεσαγγειακές εναποθέσεις IgA ανοσοσφαιρίνης και τα ευρήματα του φωτονικού και ηλεκτρονικού μικροσκοπίου παραπέμπουν σε νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις οδηγίες για τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων (Κεφάλαιο 5).
  • Ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο των οποίων η βιοψία νεφρού αποκαλύπτει συνυπάρχοντα χαρακτηριστικά μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας (MPGN) θα πρέπει να αντιμετωπίζεται στο με τον ίδιο τρόπο με εκείνους τους ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο προοδευτικής νόσου ΧΝΝ παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα.
  • Πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί επίσης να παρατηρηθεί στο IgAN, και αυτό συνήθως αντανακλά συνυπάρχουσα δευτερογενή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση (FSGS) (π.χ. παχυσαρκία, ανεξέλεγκτη υπέρταση) ή ανάπτυξη εκτεταμένης σπειραματοσκλήρωσης και σωληναρισιακή διάμεση ίνωση.

Πρακτικό σημείο 2.4.2

IgA νεφροπάθεια με οξεία νεφρική βλάβη:

  • Η ΑΚΙ μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με IgAN στο πλαίσιο της σοβαρή ορατή αιματουρία, συνήθως σε συνδυασμό με λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο επαναληπτικής βιοψίας νεφρού σε ασθενείς που αποτυγχάνουν να εμφανιστούν βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας εντός 2 εβδομάδων μετά τη διακοπή της αιματουρίας. Η άμεση αντιμετώπιση της ΑΚΙ με ορατή αιματουρία θα πρέπει να επικεντρωθεί υποστηρικτική φροντίδα για το ΑΚΙ.
  • Το IgAN μπορεί επίσης να εμφανιστεί με AKI είτε de novo είτε κατά τη διάρκεια της φυσικής ιστορίας του λόγω ενός RPGN με εκτεταμένος σχηματισμός ημισελήνου, συνήθως απουσία ορατής αιματουρίας. Σε απουσία ορατής αιματουρίας και όταν άλλες αιτίες ενός RPGN (π.χ., αντιουδετερόφιλα αγγειίτιδα που σχετίζεται με το κυτταροπλασματικό αντίσωμα [ANCA] [AAV], αντι-σπειραματική βασική μεμβράνη [GBM] ασθένεια) και αναστρέψιμες αιτίες (π. θα πρέπει να γίνει βιοψία νεφρού το συντομότερο δυνατόν.

Πρακτικό σημείο 2.4.3

IgA νεφροπάθεια με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα:

  • Ως ταχέως προοδευτική IgAN ορίζεται η μείωση κατά ‡50%. eGFR πάνω από £ 3 μήνες, όπου άλλες αιτίες RPGN (π.χ., AAV, νόσος anti-GBM) και αναστρέψιμες αιτίες (π.χ. τοξικότητα φαρμάκων, κοινά προ και μετά τα νεφρά αίτια) έχουν εξαιρέθηκε.
  • Η βιοψία νεφρού είναι απαραίτητη σε αυτές τις περιπτώσεις και θα συνήθως επιδεικνύουν μεσαγγειακή και ενδοτριχοειδή υπερκυτταρικότητα και υψηλή αναλογία σπειραμάτων επηρεάζονται από ημισέληνο με περιοχές εστιακής νέκρωσης.
  • Η παρουσία ημισελήνων σε βιοψία νεφρού στο απουσία ταυτόχρονης αλλαγής στην κρεατινίνη ορού Το (SCr) δεν αποτελεί ταχέως προοδευτικό IgAN. Ωστόσο, αυτοί οι ασθενείς χρειάζονται στενή παρακολούθηση για να εξασφαλιστεί έγκαιρη ανίχνευση οποιασδήποτε πτώσης του GFR. Εάν συμβεί αυτό, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο δεύτερης βιοψίας νεφρού.
  • Θα πρέπει να προσφερθούν ασθενείς με ταχέως εξελισσόμενο IgAN θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη και γλυκοκορτικοειδή σε σύμφωνα με τις οδηγίες για το AAV (Κεφάλαιο 9).
  • Τα προφυλακτικά μέτρα που θα πρέπει να συνοδεύουν την ανοσοκαταστολή συζητούνται στο Κεφάλαιο 1.
  • Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση του rit uximab για τη θεραπεία του ταχέως εξελισσόμενου IgAN

Πρακτικό σημείο 2.4.4

IgA νεφροπάθεια και προγραμματισμός εγκυμοσύνης:

  • Το IgAN είναι μια ασθένεια κυρίως νεαρών ενηλίκων και σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να προσφέρεται συμβουλευτική προ της σύλληψης, όταν χρειάζεται.
  • Η συμβουλευτική πριν από τη σύλληψη θα πρέπει να περιλαμβάνει συζήτηση για τη διακοπή του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης (RAS). Ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης θα πρέπει να βελτιστοποιείται με εναλλακτικά αντιυπερτασικά φάρμακα πριν από τη σύλληψη.
  • Σε εκείνες τις γυναίκες με υψηλό κίνδυνο προοδευτικής ΧΝΝ (Σύσταση 2.3.1.1) παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα, μια δοκιμή ανοσοκαταστολής για τη βελτιστοποίηση της ανοσολογικής δραστηριότητας και τη μείωση της πρωτεϊνουρίας πριν από τη σύλληψη μπορεί να είναι προτιμότερη από την επείγουσα έναρξη ανοσοκαταστολής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Πρακτικό σημείο 2.3.1

IgA νεφροπάθεια στα παιδιά:

Γενικές σκέψεις

  • Για τους σκοπούς αυτού του σημείου πρακτικής, τα παιδιά είναι ορίζονται ως άτομα ηλικίας 18 ετών. Αναγνωρίζεται ότι Τα παιδιά μετά την εφηβεία από ορισμένες απόψεις μπορεί να έχουν α παρόμοια πορεία και ανταπόκριση στη θεραπεία με τους ενήλικες με IgAN, αλλά δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα προς το παρόν συνιστούν να αντιμετωπίζονται ως ενήλικες με IgAN.
  • Η ορατή αιματουρία είναι πιο συχνή στα παιδιά παρά στα παιδιά ενήλικες, και αυτό μπορεί να οφείλεται σε πρώιμη διάγνωση σε παιδιά.126
  • Τα παιδιά έχουν γενικά υψηλότερο eGFR, χαμηλότερη πρωτεΐνη ούρων απέκκριση και περισσότερη αιματουρία από τους ενήλικες κατά τη διάγνωση.127

Νεφρική βιοψία στα παιδιά

  • Συνήθως πραγματοποιείται βιοψία νεφρού κατά την παρουσίαση του συμπτώματα (αιματουρία, πρωτεϊνουρία, φυσιολογικό C3) κατά σειρά για επιβεβαίωση της διάγνωσης (και αποκλεισμό άλλων διαγνώσεων) και να αξιολογήσει το βαθμό φλεγμονής/παρουσίας του νέκρωση.
  • Η φλεγμονή, η μεσαγγειακή και η ενδοτριχοειδής υπερκυτταρικότητα τείνουν να είναι πιο διαδεδομένες σε βιοψίες νεφρού IgAN στα παιδιά παρά σε αυτά των ενηλίκων.128–131

Θεραπεία

  • Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που υποδηλώνουν όφελος του αποκλεισμού RAS σε παιδιά.132 Όλα τα παιδιά με IgAN και πρωτεϊνουρία >200 mg/ημέρα ή PCR >200 mg/g (>20 mg/mmol) θα πρέπει να λαμβάνουν αποκλεισμό ACEi ή ARB, συμβουλές για χαμηλή -Δίαιτα νατρίου και βέλτιστος τρόπος ζωής και έλεγχος της αρτηριακής πίεσης (συστολική αρτηριακή πίεση [SBP] 90ο εκατοστημόριο για ηλικία, φύλο και ύψος).
  • Είναι ευρέως αποδεκτό ότι η θεραπεία του IgAN με Η ανοσοκαταστολή διαφέρει μεταξύ ενηλίκων και παιδιών, και ότι στα παιδιά, η χρήση ανοσοκατασταλτικών είναι πιο διαδεδομένη, ιδιαίτερα η χρήση γλυκοκορτικοειδών. Ωστόσο, οι RCT και οι ειδικοί εμπειρογνώμονες βασίζονται στη συναίνεση λείπουν οι ενδείξεις
  • Τα στοιχεία που προέρχονται κυρίως από αναδρομικές μελέτες υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή (συν ανοσοκαταστολή δεύτερης γραμμής) οδηγεί σε βελτίωση των νεφρών επιβίωση.126.133
  • Σε παιδιά με πρωτεϊνουρία >1 g/d ή PCR >1 g/g (100 mg/mmol) και/ή μεσαγγειακή υπερκυτταρικότητα, οι περισσότεροι νεφρολόγοι με νεφρολόγο θα θεραπεύσουν με γλυκοκορτικοειδή σε προσθήκη στον αποκλεισμό RAS από τη στιγμή της διάγνωσης. Η διάρκεια της θεραπείας δεν έχει καθοριστεί, αλλά συνήθως 4 εβδομάδες 1-2 mg/kg/ημέρα από του στόματος πρεδνιζολόνης (ή ισοδύναμης δόσης) που ακολουθείται από μείωση εναλλασσόμενης ημέρας για 4-6 μήνες εργάζεται. Χρησιμοποιούνται επίσης σχήματα που περιλαμβάνουν ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη.127,128,130,134
  • Τα στοιχεία για τη χρήση μη γλυκοκορτικοειδών ανοσοκατασταλτικών ουσιών εκτός από τα γλυκοκορτικοειδή είναι σπάνια, αλλά αυτό προσέγγιση μπορεί να εξεταστεί σε πιο σοβαρές περιπτώσεις.
  • Όσον αφορά τους ενήλικες, μπορεί να βρεθεί IgAN με MCD, και αυτό θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ως ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο (SSNS, Κεφάλαιο 4
  • Όπως και στους ενήλικες, τα παιδιά με ταχέως εξελισσόμενη IgAN έχουν κακή έκβαση, και παρά τα περιορισμένα στοιχεία, αυτή η υποομάδα θα πρέπει να λάβει θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή (συνήθως ως παλμοί μεθυλπρεδνιζολόνης) και κυκλοφωσφαμίδη.128,130,135

Παρακολούθηση

  • Στόχος για πρωτεϊνουρία £200 mg/ημέρα (£400 mg/1,73 m2/ημέρα) ή PCR £200 mg/g (£0,2 g/g [£20mg/mmol]).
  • Στόχος για SBP σε 90ο εκατοστημόριο για την ηλικία, το φύλο και το ύψος.
  • Συνεχίστε να παρακολουθείτε τους ασθενείς ακόμη και μετά από πλήρη ύφεση, καθώς μπορεί να υποτροπιάσουν ακόμη και μετά από πολλά χρόνια.

Ερευνητικές συστάσεις

Οι παρακάτω τομείς είναι υψηλής προτεραιότητας για μελλοντική έρευνα για τη βελτίωση της θεραπείας και των αποτελεσμάτων των ασθενών με IgAN:

IgA αγγειϊτιδα (IgAV)

Η IgA αγγειίτιδα (IgAV), γνωστή στο παρελθόν ως πορφύρα Henoch – Schönlein, είναι μια μορφή αγγειίτιδας που χαρακτηρίζεται από εναπόθεση IgA ανοσοσφαιρίνης στα αιμοφόρα αγγεία των προσβεβλημένων ιστών. Η IgA αγγειίτιδα επηρεάζει συνήθως τα μικρά αιμοφόρα αγγεία του δέρματος, των αρθρώσεων, των εντέρων και των νεφρών. Σπάνια, μπορεί να επηρεάσει τους πνεύμονες και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Είναι η πιο κοινή μορφή αγγειίτιδας στα παιδιά. Σε παιδιά < 16 ετών η IgA αγγειίτιδα είναι συχνά αυτοπεριοριζόμενη νόσος. Οι ενήλικες μπορεί να έχουν πιο σοβαρή και υποτροπιάζουσα νόσο. Η εμπλοκή των νεφρών στην IgA αγγειίτιδα είναι ιστοπαθολογικά δυσδιάκριτη από την αντίστοιχη της περιορισμένης στους νεφρούς νόσου, δηλαδή της  IgA νεφροπάθειας. Αυτό το κεφάλαιο περιγράφει τις οδηγίες διαχείρισης για ενήλικες με νεφρίτιδα που σχετίζεται με IgA αγγειίτιδα και παρέχει επιπλέον ένα πρακτικό σημείο για παιδιά ηλικίας 1–18 ετών. Πρέπει να αναγνωριστεί ότι η βάση των αποδεικτικών στοιχείων για τη νεφρίτιδα της IgA αγγειίτιδας είναι εξαιρετικά περιορισμένη, και έτσι υπάρχει μεγάλη εξάρτηση από την παρέκταση των δεδομένων από την IgA νεφοπάθεια στη νεφρίτιδα της IgA αγγείτιδας, αν και δεν είναι ακόμα σαφής η συσχέτιση αυτών των 2 νόσων. Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες συστάσεις για την αντιμετώπιση της προσβολής εξωνεφρικών οργάνων, ιδίως τη γαστρεντερική αγγειίτιδα και τη πνευμονική αιμορραγία, η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή και απαιτεί ανοσοκατασταλτική θεραπεία ανεξάρτητα της οιαδήποτε νεφρικής εμπλοκής.

2.5 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 2.5.1

Σκέψεις για τη διάγνωση της IgA αγγειίτιδας:

  • Σε αντίθεση με τα παιδιά, στους ενήλικες δεν υπάρχουν διεθνώς συμφωνημένα κριτήρια για τη διάγνωση του IgA αγγειίτιδας, αν και η κλινική διάγνωση της IgA αγγείτιδας γίνεται συχνά με βάση την κριτήρια που περιγράφονται για τα παιδιά.140.141
  • Σε ενήλικες με αγγειιτιδικό εξάνθημα τυπικό της IgA αγγειίτιδας, θα πρέπει να διενεργηθεί νεφρική βιοψία όταν υπάρχουν ευρήματα συμβατά με επίμονη και / ή σημαντική νεφρίτιδα, ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα, πρωτεϊνουρία > 1g την ημέρα και / ή επηρεασμένη νεφρική λειτουργία.
  • Αξιολόγηση όλων των ενήλικων ασθενών με IgA αγγειίτιδα για δευτεροπαθείς αιτίες.
  • Αξιολόγηση όλων των ενήλικων ασθενών με IgA αγγειίτιδα για κακοήθεια, με τεστ προσυμπτωματικού ελέγχου κατάλληλο για την ηλικία και το φύλο.

2.6 Πρόγνωση

Πρακτικό σημείο 2.6.1

Σκέψεις για τη πρόγνωση της IgA αγγειίτιδας:

  • Αναδρομικά δεδομένα από περιορισμένο αριθμό μικρών μητρώων έχουν εντοπίσει ανεξέλεγκτη υπέρταση και ποσότητα πρωτεϊνουρίας κατά την εμφάνιση και υπέρταση και μέση πρωτεϊνουρία κατά την παρακολούθηση, ως προγνωστικοί παράγοντες της κακή νεφρική έκβαση σε ενήλικες με IgAV.142–144
  • Η ταξινόμηση της Οξφόρδης δεν έχει επικυρωθεί για IgAV
  • Το International IgAN Prediction Tool88 δεν έχει σχεδιαστεί για πρόγνωση σε IgAV.

2.7 Θεραπεία

2.7.1 Πρόληψη της νεφρίτιδας στην IgA αγγειίτιδα


Σύσταση 2.7.7.1

Συνιστάται να μην χορηγούνται γλυκοκορτικοειδή για την πρόληψη της νεφρίτιδας σε ασθενείς με μεμονωμένη εξωνεφρική IgA αγγείτιδα (1Β)

Αυτή η σύσταση δίνει μεγάλη αξία στα μέτριας ποιότητας αποδειτικά στοιχεία που καταδεικνύουν τους κινδύνους, χωρίς επιπρόσθετο όφελος, της χρήσης των γλυκοκορτικοειδών για την πρόληψη της νεφρίτιδας στην IgA αγγειίτιδα.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Η έλλειψη οφέλους και η εννοούνται καλά τεκμηριωμένοι κίνδυνοι που σχετίζονται με τα γλυκοκορτικοειδή η ομάδα εργασίας δεν μπορούσε να υποστηρίξει τη χρήση της για την πρόληψη νεφρίτιδα σε IgAV.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Αυτή η σύσταση βασίζεται σε μέτριας ποιότητας στοιχεία που προέρχονται από RCT. RCT που συνέκρινε την πρεδνιζόνη με εικονικό φάρμακο ή υποστηρικτική θεραπεία σε ασθενείς με IgAV δεν έχουν αναφέρει κρίσιμες και σημαντικά αποτελέσματα, όπως θνησιμότητα από κάθε αιτία, νεφρός αποτυχία και πλήρη ύφεση. Υπήρχε μέτριας ποιότητας στοιχεία για την ανάπτυξη και τη συνέχιση του νεφρού ασθένεια, αλλά υπάρχουν ανησυχίες λόγω περιορισμών της μελέτης (ανεπαρκής απόκρυψη κατανομής) και ανακρίβεια με πολύ λίγα συμβάντα (Συμπληρωματικός Πίνακας S8145–150).

Αξίες και προτιμήσεις.

Η Ομάδα Εργασίας το έκρινε περισσότερο οι ασθενείς θα έδιναν μεγάλη σημασία στην πιθανή τοξικότητα του αυτό το φάρμακο και την έλλειψη οποιουδήποτε σαφούς οφέλους

Χρήση πόρων και κόστος.

καμμία

Σκέψεις για την εφαρμογή.

καμμία

Αιτιολόγηση

Δεν υπάρχουν δεδομένα RCT σχετικά με την αποτελεσματικότητα των στρατηγικών για εμποδίζουν την ανάπτυξη του IgAVN σε ενήλικες με IgAV. Εκεί αποτελεί ωστόσο ένα σημαντικό σύνολο αποδεικτικών στοιχείων στα παιδιά ότι η προφυλακτική χρήση γλυκοκορτικοειδών σε εξωνεφρικό IgAV κάνει δεν μειώνει τη συχνότητα της προσβολής των νεφρών. Σε ένα RCT του 352 παιδιά με IgAV, η πρώιμη θεραπεία με πρεδνιζολόνη έκανε δεν μειώνει τον επιπολασμό της πρωτεϊνουρίας 12 μήνες μετά έναρξη της νόσου.145 Αυτό το εύρημα επαναλήφθηκε σε 171 παιδιά δείχνοντας ότι η πρώιμη χρήση πρεδνιζολόνης δεν απέτρεψε την ανάπτυξη νεφρίτιδας.150 Μια μετα-ανάλυση 5 RCTs σε στα οποία 789 παιδιά εξετάστηκαν για τις επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών βραχείας διάρκειας (2-4 εβδομάδες) στην πρόληψη της επίμονης νεφρίτιδας στους 6 και 12 μήνες μετά την παρουσίαση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι αυτή η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδές κατά την παρουσίαση δεν είχε προληπτική επίδραση στην έναρξη της επίμονης νεφρίτιδα.146

Πρακτικό σημείο 2.6.1

Σκέψεις για τη πρόγνωση της IgA αγγειίτιδας:

  • Αναδρομικά δεδομένα από περιορισμένο αριθμό μικρών μητρώων έχουν εντοπίσει ανεξέλεγκτη υπέρταση και ποσότητα πρωτεϊνουρίας κατά την εμφάνιση και υπέρταση και μέση πρωτεϊνουρία κατά την παρακολούθηση, ως προγνωστικοί παράγοντες της κακή νεφρική έκβαση σε ενήλικες με IgAV.142–144
  • Η ταξινόμηση της Οξφόρδης δεν έχει επικυρωθεί για IgAV
  • Το International IgAN Prediction Tool88 δεν έχει σχεδιαστεί για πρόγνωση σε IgAV.

2.7.2 Ασθενείς με νεφρίτιδα της IgA αγγειίτιδας που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο προοδευτικής εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα


Αυτοί οι ασθενείς ορίζονται ως εκείνοι με επίμονη UPE1 g/ημέρα παρά τη θεραπεία με μέγιστη ανεκτή δόση Αποκλεισμός RAS για τουλάχιστον 3 μήνες και έχοντας επιτύχει τον προτεινόμενο στόχο ΑΠ όπως περιγράφεται στο Κεφάλαιο 1 για τουλάχιστον 3 μήνες.

Πρακτικό σημείο 2.7.2.1

Σκέψεις για τη θεραπεία του ασθενείς με IgAVN που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο προοδευτικής εξέλιξης ΧΝΝ παρά τη μέγιστη υποστηρικτική φροντίδα:

  • Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση του Η βαθμολογία της ταξινόμησης της Οξφόρδης MEST-C στον προσδιορισμό εάν πρέπει να ξεκινήσει η ανοσοκαταστολή ασθενείς με IgAVN.
  • Η παρουσία ημισελήνων στη βιοψία νεφρού δεν είναι η ίδια μια αυτόματη ένδειξη για την έναρξη της ανοσοκαταστολή.
  • Σε όλους τους ασθενείς στους οποίους υφίσταται ανοσοκαταστολή εξετάζεται λεπτομερώς οι κίνδυνοι και τα οφέλη κάθε φαρμάκου θα πρέπει να λαμβάνεται με τον ασθενή με μια αναγνώριση ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες της θεραπείας είναι περισσότερες πιθανό σε ασθενείς με eGFR 50 ml/min ανά 1,73 m2
  • Σε εκείνους τους ασθενείς που επιθυμούν να δοκιμάσουν ανοσοκατασταλτικά θεραπεία, η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είναι όπως περιγράφεται παραπάνω για το IgAN.

2.8 Ειδικές καταστάσεις

Πρακτικό σημείο 2.8.1

IgA αγγειίτιδα με ταχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα:

  • Οι πιθανοί κίνδυνοι και τα οφέλη της ανοσοκαταστολής θα πρέπει να αξιολογούνται σε ατομικό επίπεδο ασθενούς και συζητήθηκε με τον ασθενή.
  • Οι ασθενείς που συμφωνούν στη θεραπεία θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία σε σύμφωνα με τις οδηγίες για το AAV (Κεφάλαιο 9).
  • Το IgAV με RPGN καθώς και άλλα IgAVN μπορεί να συσχετιστεί με σημαντική εξωνεφρική συμμετοχή (πνευμονική, γαστρεντερική και δέρμα), η οποία μπορεί να υπαγορεύσει εναλλακτικές ανοσοκατασταλτικές στρατηγικές.
  • Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας του ανταλλαγή πλάσματος σε IgAVN με RPGN. Ωστόσο, σειρές μη ελεγχόμενων περιπτώσεων περιγράφουν τον πιθανό ρόλο του προσθήκη ανταλλαγής πλάσματος στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή σε επιτάχυνση της ανάρρωσης σε ασθενείς με εξωγενείς επιπλοκές του IgAV που απειλούν τη ζωή ή την οργανοποίηση. 151 Οι γιατροί παραπέμπονται στις οδηγίες της Αμερικανικής Εταιρείας για την Αφαίρεση σχετικά με τις συστάσεις σχετικά με την ανταλλαγή πλάσματος για IgAV.152

2.8.1 Σχετιζόμενη με την IgA αγγειίτιδα, νεφρίτιδα στα παιδιά


Πρακτικό σημείο 2.8.1.1

Για τους σκοπούς αυτού του πρακτικού σημείου, τα παιδιά ορίζονται ως άτομα ηλικίας <18 ετών. Αναγνωρίζεται ότι τα παιδιά μετά την εφηβεία από ορισμένες απόψεις μπορεί να έχουν παρόμοια πορεία και ανταπόκριση στη θεραπεία ως ενήλικες με IgAN, αλλά δεν υπάρχουν επί του παρόντος επαρκή δεδομένα για να συστήνεται η αντιμετώπισή τους ως ενήλικες με IgAN. Ενδείξεις για τη διαχείριση του IgAVN σε παιδιά έχουν πρόσφατα δημοσιευθεί ως αποτέλεσμα μιας ευρωπαϊκής πρωτοβουλίας κοινοπραξίας.140 Συνοπτικά:

  • Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν τη χρήση γλυκοκορτικοειδών για την πρόληψη της νεφρίτιδας σε παιδιά με IgA αγγειίτιδα με ήπια ή απούσα νεφρική προσβολή.153.154
  • Τα παιδιά >10 ετών παρουσιάζουν συχνότερα πρωτεϊνουρία μη νεφρωσικού εύρους και διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας και μπορεί να υποφέρουν πιο χρόνιες ιστολογικές βλάβες με καθυστέρηση στη βιοψία και καθυστέρηση στη θεραπεία μεγαλύτερη από 30 ημέρες.155
  • Η πλειοψηφία των παιδιών που θα αναπτύξουν νεφρίτιδα θα το κάνει εντός 3 μηνών από την παρουσίαση. Ουρητικός η παρακολούθηση είναι απαραίτητη για ‡ 6 μήνες και βέλτιστα 12 μήνες από την αρχική παρουσίαση της συστηματικής νόσου.
  • Παιδιά με IgAVN και επίμονη πρωτεϊνουρία για >3 μήνες θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με ACEi ή ARB. Θα πρέπει να συμβουλευτείτε έναν παιδονεφρόλογο.
  • Θα πρέπει να γίνεται βιοψία νεφρού σε παιδιά με πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους, μειωμένη GFR ή επίμονη μέτρια (> 1 g/d) πρωτεϊνουρία.
  • Από του στόματος πρεδνιζόνη/πρεδνιζολόνη ή παλμική ενδοφλέβια η μεθυλπρεδνιζολόνη πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά με ήπια μορφή ή μέτριου IgAVN..
  • Παιδιά με IgAVN με νεφρωσικό σύνδρομο και/ ή ταχεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας αντιμετωπίζονται με τον ίδιο τρόπο όπως αυτά με ταχέως προοδευτικά IgAN.

Ερευνητικές συστάσεις

  • Η βαθμολογία Oxford Classification MEST-C και το International IgAN Prediction Tool θα πρέπει να επικυρωθούν σε IgAVN.
  • Σε αντίθεση με το IgAN, υπάρχουν επί του παρόντος λίγες κλινικές δοκιμές νέες θεραπείες στο IgAVN. Η δοκιμή BIOVAS (βιολογική παράγοντες σε μη ANCA αγγειίτιδα) είναι ίσως ο μεγαλύτερος και θα εξετάσει 3 διαφορετικά βιολογικά φάρμακα (infliximab, tocilizumab και rituximab) σε 140 ασθενείς (παιδιά και ενήλικες) με ανθεκτική αγγειίτιδα (συμπεριλαμβανομένου του IgAV) στρατολογήθηκε από 15 κέντρα αγγειίτιδας στις Ηνωμένες Πολιτείες Βασίλειο και Ιρλανδία.
  • Υπό το φως των προκαταρκτικών δεδομένων παρατήρησης, 156.157 υποδηλώνουν Ένα πιθανό όφελος με το rituximab, συνιστούμε μια αποκλειστική προοπτική RCT του rituximab σε IgAV.
  • Συνιστάται αυτοί οι παράγοντες που αξιολογούνται επί του παρόντος στο IgAN να ελέγχονται επίσης για ασφάλεια και αποτελεσματικότητα στο IgAVN σε ενήλικες και παιδιά.

Κεφάλαιο 3: Μεμβρανώδης νεφροπάθεια

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις για τη διαχείριση ενηλίκων, ηλικίας > 18 ετών, με μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Τα δεδομένα από παιδιατρικούς ασθενείς είναι εξαιρετικά περιορισμένα, αλλά μια προσέγγιση στη διαχείριση των παιδιών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια παρουσιάζεται στο πρακτικό σημείο 3.4.4.

3.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 3.1.1

Δεν απαιτείται βιοψία νεφρού για την επιβεβαίωση της διάγνωσης της μεμβρανώδους νεφροπάθειας σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο και θετικό αποτέλεσμα σε δοκιμασία αντι-PLA2R αντισωμάτων.

Η επιβεβαίωση της διάγνωσης της μεμβρανώδους νεφρπάθειας σε ασθενείς με συμβατή κλινική παρουσίαση είναι ζωτικής σημασίας για την καθοδήγηση της διαχείρισης και της λήψης των αποφάσεων θεραπείας. Η νεφρική βιοψία συνήθως θεωρείται το χρυσό πρότυπο για τη διάγνωση της σπειραματικής νόσου· ωστόσο, σε ότι αφορά στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια, τα αντισώματα έναντι του PLA2R είναι ένας βιοδείκτης που μπορεί να θέσει τη διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας με υψηλή ακρίβεια και χωρίς τους σχετικούς κινδύνους της βιοψίας, συμπεριλαμβανομένων του ανεπαρκούς δείγματος για την οριστική διάγνωση, του πόνου και της αιμορραγίας. Επομένως, η νεφρική βιοψία θα πρέπει να γίνεται εφόσον συντρέχουν άλλοι λόγοι, πέραν της επιβεβαίωσης τη διάγνωσης της μεμβρανώδους νεφροπάθειας, σε ασθενείς που είναι θετικοί στο αντίσωμα αντι-PLA2R. Έως σήμερα, υπάρχουν ανεπαρκή δεδομένα για την υποστήριξη της χρήσης των anti-THSD7A αντισωμάτων ως διαγνωστικού βιοδείκτη για τη μεμβρανώδη νεφροπάθεια αντί της νεφρικής βιοψίας.

Σε μια μετα-ανάλυση 9 μελετών, που περιελάμβαναν 710 ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και 1502 ασθενείς στην ομάδα ελέγχου, η ευαισθησία ενός θετικού αποτελέσματος αντι-PLA2R αντισωμάτων για τη διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας ήταν 0,78 και η ειδικότητα 0,99.158 Μια πρόσφατη μονοκεντρική μελέτη επιβεβαίωσε το υψηλή ακρίβεια, με ευαισθησία 64% και ειδικότητα 99%.159 Το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) για την ειδικότητα ήταν 0,96 έως 1,0, το οποίο είναι συγκρίσιμο με τη διαγνωστική απόδοση της νεφρικής βιοψίας. Η προστιθέμενη αξία της βιοψίας νεφρού για τη διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας αξιολογήθηκε σε 97 ασθενείς που ήταν θετικοί για αντισώματα anti-PLA2R και υποβλήθηκαν σε νεφρική βιοψία χωρίς να υπάρχουν ενδείξεις δευτεροπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας.160 Η πρωταρχική διάγνωση σε όλες τις βιοψίες ήταν μεμβρανώδης νεφροπάθεια. Μεταξύ των 60 ασθενών με eGFR > 60 ml/min/1,73m2, η βιοψία αποκάλυψε υπερτιθέμενη διαβητική νεφροπάθεια ή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση μόνο σε 2 ασθενείς και αυτά τα ευρήματα δεν επηρέασαν την φροντίδα ή τη θεραπεία. Μεταξύ των 37 ασθενών με eGFR < 60 ml/min/1,73m2, αναφέρθηκαν επιπλέον ευρήματα σε 5 ασθενείς και περιελάμβαναν την οξεία διάμεση νεφρίτιδα (n=1), διαβητική νεφροπάθεια (n=1), οξεία σωληναριακή νέκρωση (n=1) και εστιακή τμηματική σπειραματοσλήρυνση (n=2) με κυτταρικούς μηνοειδείς σχηματισμούς (n=1). Αν και δεν έχει αναφερθεί, είναι πιθανό ότι αυτές οι πληροφορίες επηρέασαν τις θεραπευτικές αποφάσεις. Μία πολύ πρόσφατη μελέτη ενισχύει το συμπέρασμα ότι σε ασθενείς με θετικό αποτέλεσμα anti-PLA2R αντισωμάτων και φυσιολογικό eGFR, η βιοψία νεφρού δεν μεταβάλλει τη διάγνωση της πρωτοπαθούς μεμβρανώδους νεφροπάθειας.161

Περαιτέρω λεπτομέρειες σχετικά με τον προσδιορισμό των αντι-PLA2R αντισωμάτων και για το πότε να εξετάζεται το ενδεχόμενο βιοψίας νεφρού σε έναν ασθενή με παρουσία αντι-PLA2R αντισωμάτων φαίνονται στο σχήμα 27 και στο σχήμα 28, αντίστοιχα. Σε ασθενείς που είναι αρνητικοί στο αντίσωμα anti-PLA2R, στην εξέταση της βιοψίας νεφρού πρέπει να περιλαμβάνεται και η χρώση για το PLA2R αντιγόνο, εύρημα που μπορεί να αποκαλύψει σχετιζόμενη με αντι-PLA2R μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Αυτό μπορεί να συμβεί σε ασθενείς στους οποίους οι έλεγχοι ανοσοπροσροφητικού προσδιορισμού ενζυμικής σύνδεσης ορού (ELISA) και ανοσοφθορισμού (IFT) είναι ψευδώς αρνητικοί, λόγω χαμηλών τίτλων, για παράδειγμα. Έχει επιπλέον προταθεί ότι στη πρώιμη φάση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας τα αντισώματα στον ορό ενδέχεται να απουσιάζουν, ενώ διαπιστώνονται στο νεφρό, και να γίνονται ανιχνεύσιμα μετά από παρατεταμένη παρακολούθηση.

Πρακτικό σημείο 3.1.2

Οι ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια θα πρέπει να αξιολογούνται για συναφείς καταστάσεις, ανεξάρτητα από το εάν τα αντι-PLA2R ή / και τα αντι-THSD7A αντισώματα είναι παρόντα ή όχι (σχήμα 29).

3.2 Πρόγνωση

Πρακτικό σημείο 3.2.1

Σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, τα κλινικά και εργαστηριακά κριτήρια πρέπει να χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση του κινδύνου προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας (σχήμα 30).

Δεδομένων ότι η αυτόματη ύφεση είναι σχετικά συχνή στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια και ότι η ανοσοκατασταλτική θεραπεία έχει παρενέργειες, είναι σημαντικό να εκτιμηθεί ο κίνδυνος προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας πριν αποφασισθεί το αν και πότε θα χορηγηθεί ανοσοκατασταλτική αγωγή. Το σχήμα 30 δείχνει τα κλινικά κριτήρια που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον διαχωρισμό των ασθενών σε κατηγορίες χαμηλού, μέτριου, υψηλού και πολύ υψηλού κινδύνου προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας.

Υπάρχουν επιφυλάξεις για την αξιολόγηση του κινδύνου στη μεμβρανώδη νεφροπάθεια. Για τη πλειονότητα των ασθενών είναι εύλογη η αναμονή 6 μηνών για το ενδεχόμενο αυθόρμητης ύφεσης με τη χορήγηση της μέγιστης αντιπρωτεϊνουρικής αγωγής. Σε περιπτώσεις υψηλών επιπέδων πρωτεϊνουρίας, αντισωμάτων anti-PLA2R, χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεϊνουρίας θα πρέπει να γίνεται επαναξιολόγηση νωρίτερα από τους 6 μήνες. Σε ασθενείς με επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή με σοβαρό και μη ανταποκρινόμενο νεφρωσικό σύνδρομο μπορεί να εξεταστεί η άμεση χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής, καθώς σε αυτούς τους ασθενείς η πιθανότητα εξέλιξης της νόσου, με τεκμηριωμένη μείωση κατά 20% του eGFR εντός οιασδήποτε χρονικής περίοδου μικρότερης των 24 μηνών, είναι 84%.162 Η ανασκόπηση της βιβλιογραφίας δείχνει ότι υπάρχει πιθανότητα 45% αυθόρμητης ύφεσης ασθενείς με πρωτεϊνουρία > 4 g την ημέρα μετά από 6 μήνες συντηρητικής θεραπείας,163 πιθανότητα 34% αυτόματης ύφεσης στους ασθενείς με πρωτεϊνουρία > 8 g την ημέρα για περισσότερο από 6 μήνες,164 πιθανότητα 25%-30% παρά την υψηλή νεφρική απέκκριση στα ούρα χαμηλού μοριακού βάρους πρωτεΐνης,165 πιθανότητα 17% σε ασθενείς στα ανώτερα τριτημόρια των επιπέδων αντισωμάτων antiPLA2R,166 και, τέλος, πιθανότητα 20% σε ασθενείς με επίπεδα αντισωμάτων anti-PLA2R >275 RU/ml167 (A. Rousseau, προσωπική επικοινωνία, 15 Ιανουαρίου 2019). Αυτή τη στιγμή δεν υπάρχει ένα υπόδειγμα πρόβλεψης που να συνδυάζει όλες αυτές τις κλινικές παραμέτρους· προτείνεται ωστόσο ότι στην κλινική πράξη είναι χρήσιμο να σκεφτόμαστε τον κίνδυνο ως ένα συνδυασμό παραγόντων (για παράδειγμα, ασθενείς με υψηλή πρωτεϊνουρία και χαμηλό τίτλο αντισωμάτων μπορεί να κριθούν διαφορετικά από ασθενείς με υψηλή πρωτεϊνουρία και παρουσία υψηλών τίτλων αντισωμάτων). Ακόμη πιο σημαντική είναι η πορεία της νόσου· συνεπώς, οι αλλαγές σε οιαδήποτε από τις προαναφερθείσες παραμέτρους θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.

3.3 Θεραπεία

Πρακτικό σημείο 3.3.1

Σκέψεις για τη θεραπεία ασθενών με πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια:

  • Όλοι οι ασθενείς με πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια και πρωτεϊνουρία θα πρέπει λαμβάνουν τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα.
  • Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία θα πρέπει να περιορίζεται σε ασθενείς που θεωρείται ότι βρίσκονται σε κίνδυνο για προοδευτική νεφρική βλάβη (σχήμα 31).

Πρακτικό σημείο 3.3.2

Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία δεν είναι απαιτείται σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, πρωτεϊνουρία < 3,5 g την ημέρα, λευκωματίνη ορού > 30 g/l, μετρημένης το μωβ της βρωμοκρεσόλης (BCP) ή με ανοσομετρική ανάλυση, και eGFR > 60 ml/min/1,73 m2.

Οι ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, φυσιολογικό eGFR και μη νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία έχουν γενικά καλές εκβάσεις (δείτε παρακάτω). Αυτοί οι ασθενείς έχουν επίσης χαμηλό κίνδυνο για θρομβοεμβολικές επιπλοκές και χαμηλή επιβάρυνση από συμπτώματα (για παράδειγμα, οίδημα). Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να είναι αντιμετωπισθούν με συντηρητική θεραπεία (Κεφάλαιο 1). Οι ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, φυσιολογικό eGFR και γενικά μη νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία έχουν επίπεδα λευκωματίνης ορού >30 g/l. Σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, φυσιολογικό eGFR, μη νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία και χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης ορού, θα πρέπει να αποκλειστούν άλλες αιτίες υπολευκωματιναιμίας.

Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να συγκρίνουν τα αποτελέσματα σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και μη νεφρωσικού εύρους πρωτεϊνουρία με και χωρίς ανοσοκατασταλτική αγωγή. Ωστόσο, η κλινική εμπειρία και τα δεδομένα από μελέτες κοόρτης δείχνουν ευνοϊκά νεφρικά αποτελέσματα σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια που είναι επίμονα μη νεφρωσικοί, παρά την απουσία ανοσοκατασταλτικής θεραπείας. Συνεπώς, η ανοσοκατασταλτική αγωγή προσθέτει κινδύνους χωρίς πιθανά οφέλη.

Η προοδευτική νόσος μπορεί να αναγνωριστεί από την ανάπτυξη νεφρωσικού συνδρόμου ή τη μείωση του eGFR, που θα είναι εύκολα εμφανείς κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Η παρουσία υψηλών βασικών επιπέδων αντι-PLA2R αντισωμάτων συσχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης νεφρωσικού συνδρομου.

Πρακτικό σημείο 3.3.3

Δεν απαιτείται ανοσοκατασταλτική θεραπεία σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, νεφρωσικό σύνδρομο και φυσιολογικό eGFR, εκτός εάν υπάρχει τουλάχιστον ένας παράγοντας κινδύνου για την εξέλιξη της νόσου ή έχουν συμβεί σοβαρές επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου (για παράδειγμα, οξεία νεφρική βλάβη, λοιμώξεις, θρομβοεμβολικά επεισόδια).

Πολλοί ασθενείς με πρωτοπαθή μεμβρανώδη νεφροπάθεια και νεφρωσικό σύνδρομο θα αναπτύξουν αυθόρμητη ύφεση. Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που να συγκρίνουν τα αποτελέσματα σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια χωρίς παράγοντες κινδύνου για εξέλιξη με και χωρίς ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Ωστόσο, η ευνοϊκή έκβαση σε τέτοιους ασθενείς υποστηρίζεται από δεδομένα από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και από μελέτες κοόρτης που περιελάμβαναν ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου. Αυτές οι μελέτες δείχνουν ευνοϊκά αποτελέσματα σε πολλούς ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, με αυθόρμητες υφέσεις που συμβαίνουν σε ποσοστό έως και 40% των ασθενών. Εάν δεν υπάρχει παράγοντας κινδύνου και δεν υπάρχουν επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου είναι προφανές ότι η χρήση ανοσοκατασταλτικής θεραπείας προσθέτει κίνδυνο με ελάχιστο έως καθόλου προδοκώμενο όφελος. Η κατηγοριοποίηση των ασθενών σε χαμηλού, μέτριου, υψηλού ή πολύ υψηλού κινδύνου προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας (Πρακτικό σημείο 3.2.1) θα επιτρέψει την ακόμη καλύτερη διαλογή των ασθενών που είναι πιθανότερο να αναπτύξουν αυθόρμητη ύφεση.

Σύσταση 3.3.1

Σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για εξέλιξη της νόσου, συνιστάται η χορήγησηση ριτουξιμάμπης ή κυκλικού (εναλλασσόμενου) σχήματος κυκλοφωσφαμίδης και γλυκοκορτικοειδών μηνών για 6 μήνες ή αγωγής βασισμένης σε αναστολείς της καλσινευρίνης για τουλάχιστον 6 μήνες· η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται από την εκτίμηση του κινδύνου εξέλιξης της νόσου (σχήμα 30 και σχήμα 31) (1Β).

Αυτή η σύσταση δίνει σχετικά υψηλότερη αξία στην πρόληψη της προοδευτικής νεφρικής ανεπάρκειας σε ασθενείς υψηλότερου κινδύνου και στη μείωση των σχετικών με το νεφρωσικό σύνδρομο επιπλοκών και κινδύνου, και σχετικά χαμηλότερη αξία στις παρενέργειες και την ταλαιπωρία που σχετίζονται με ανοσοκατασταλτική αγωγή. Η επιλογή της θεραπείας εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, τη διαθεσιμότητα του φαρμάκου, την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, τον ασθενή, τον ιατρό, τη κοινωνική προτίμηση, τις πολιτικές αποζημίωσης και το συγκεκριμένο προφίλ των παρενεργειών του κάθε φαρμάκου. Ο αλγόριθμος θεραπείας με βάση τον κίνδυνο απεικονίζεται στο σχήμα 31. Οι λεπτομέρειες για τα συνηθέστερα θεραπευτικά σχήματα φαίνονται στο σχήμα 32168-178

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Πολλοί ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και νεφρωσικό αύνδρομο θα αναπτύξουν αυθόρμητη ύφεση. Οιαδήποτε ανοσοκατασταλτική αγωγή συνδέεται με κινδύνους. Επομένως, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία είναι δικαιολογημένη μόνο σε ασθενείς με έντονα παράπονα και / ή κινδύνους που σχετίζονται με το νεφρωσικό σύνδρομο (όπως οίδημα, λοιμώξεις, θρομβωτικά επεισόδια, επιδείνωση της νεφρικής νόσου) και χαμηλή πιθανότητα αυθόρμητης ύφεσης. Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και οι μελέτες κοόρτης έχουν δείξει ότι η ριτουξιμάμπη και τοι αναστολείς της καλσινευρίνης αυξάνουν τα ποσοστά πλήρους και μερικής ύφεσης. Το ευνοϊκότερο προφίλ παρενεργειών αυτών των φαρμάκων ευνοεί τη χρήση τους, έναντι της κυκλοφωσφαμίδης, ως αρχικών θεραπευτικών επιλογών σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και διατηρημένη νεφρική λειτουργία. Το υψηλό ποσοστό υποτροπής μετά την θεραπεία με αναστολείς της καλσινευρίνης είναι λόγος ανησυχίας και η μονοθεραπεία με αυτούς τους παράγοντες δικαιολογείται μόνο σε ασθενείς με μέτριο κίνδυνο για εξέλιξη της νόσου. Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες όχι μόνο αυξάνουν το ποσοστό ύφεσης αλλά επιπλέον, το πιο σημαντικό, μειώνουν σε μεγάλο βαθμό τον κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας. Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες είναι τοξικά φάρμακα που συνδέονται συχνά με σοβαρές βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες παρενέργειες. Αν και τα αποδεικτικά στοιχεία είναι μέτριας ποιότητας, το προφίλ τοξικότητας επιβάλλει η ανοσοκατασταλτική θεραπεία με βάση την κυκλοφωσφαμίδη να περιορίζεται σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.179 Η κυκλοφωσφαμίδη προτιμάται έναντι της χλωραμβουκίλης. Τα αποδεικτικά στοιχεία για τη κυκλοφωσφαμίδη έναντι της χλωραμβουκίλης δεν είναι ισχυρά, αλλά μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη180 και αρκετές μελέτες κοόρτης υποδηλώνουν λιγότερες παρενέργειες με τη χρήση της κυκλοφωσφαμίδης. Επίσης, σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, υπάρχει συχνότερα η ανάγκη προσαρμογής της δόσης και της διάρκειας της θεραπείας με χλωραμβουκίλη, η οποία μπορεί να εξηγήσει τα χαμηλότερα ποσοστά ύφεσης που παρατηρήθηκαν με αυτό το φάρμακο.180,181

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Η Ομάδα αξιολόγησης των Στοιχείων έχει αξιολογήσει την ποιότητα του στοιχεία που προέρχονται σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για τη χρήση ενός από του στόματος αλκυλιωτικού παράγοντα σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο / μη θεραπεία ή τα γλυκοκορτικοειδή θεωρείται μέτρια λόγω του σοβαρού κινδύνου μεροληψίας και έλλειψης τύφλωσης (Συμπληρωματικός Πίνακας S9162,183-191). Οι αλκυλιωτικοί παράγοντες ήταν οι μόνο παράγοντες που μελετήθηκαν σε μελέτες που αξιολόγησαν κρίσιμες εκβάσεις όπως η θνητότητα από κάθε αιτία και η νεφρική ανεπάρκεια.

Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες με ριτουξιμάμπη ή αναστολείς της καλσινευρίνης αξιολογήθηκαν μόνο ως προς την ύφεση και τις παρενέργειες.

Για τη ριτουξιμάμπη, η Evaluate Rituximab Treatment for Idiopathic Membranous Nephropathy (GEMRITUX) τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη αξιολόγησε τη χρήση της ριτουξιμάμπης επιπλέον της υποστηρικτικής αγωγής έναντι της μεμονωμένης υποστηρικτικής αγωγής (Συμπληρωματικός Πίνακας S10167,192). Η Membranous Nephropathy Trial Of Rituximab (MENTOR) μελέτη συνέκρινε τη ριτουξιμάμπη με την κυκλοσπορίνη. Για τις εκβάσεις αποτελεσματικότητας όπως πλήρης ή / και η μερική ύφεση, η ποιότητα των στοιχεία θεωρείται χαμηλή167 ή μέτρια,193 αντίστοιχα, λόγω σοβαρής ανακρίβειας. Υπάρχει χαμηλή ποιότητα των στοιχείων για αποτελέσματα όπως η μόλυνση λόγω πολύ σοβαρής ανακρίβειας (ευρέα διαστήματα εμπιστοσύνης, που υποδηλώνουν λιγότερο ισχυρή βεβαιότητα· Συμπληρωματικός Πίνακας S11192,193).

Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που αξολόγησαν τους αναστολείς της καλσινευρίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου, της μη θεραπείας, των γλυκοκορτικοειδών ή των αλκυλιωτικών παραγόντων θεωρείται πολύ χαμηλή, καθώς υπάρχει ανακρίβεια με ευρέα διαστήματα εμπιστοσύνης για την αξιολόγησης του όφελους και της βλάβης, και ανεπαρκής παρακολούθηση για τις κλινικές εκβάσεις (θνητότητα από όλες τις αιτίες, νεφρική ανεπάρκεια· Συμπληρωματικός Πίνακας S12 και Συμπληρωματικός Πίνακας S13162,168,184,188192,192α,194-202). Οι μελέτες με επαρκή παρακολούθηση για τη πλήρη ύφεση έχουν πολύ σοβαρούς περιορισμούς και πολύ σοβαρά ζητήματα σχετικά με τον κίνδυνο μεροληψίας, συμπεριλαμβανομένης της έλλειψης τύφλωσης συμμετεχόντων και ερευνητών και της ασαφούς τύφλωσης των αξιολογητών των αποτελεσμάτων, καθώς επίσης και ελάχιστους συμμετέχοντες, και συμπερίληψη μόνο των περιλήψεων των δημοσιεύσεων.

Σε σπάνιες ασθένειες και ιδιαίτερα σε αυτές με αντικειμενικές και σοβαρές κλινικές εκβάσεις, περιλαμβανομένων της θνητότητας ή της νεφρικής ανεπάρκειας, τα στοιχεία δεν μπορούν να περιοριστούν στα δεδομένα που προέρχονται από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Επομένως, η Ομάδα Εργασίας έχει χρησιμοποιήσει πληροφορίες από μη τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και μελέτες κοόρτης ως μέρος της βάσης των αποδεικτικών στοιχείων. Η Ομάδα Εργασίας τονίζει την ανάγκη χρήσης της αξιολόγησης των παραγόντων κινδύνου, που επιτρέπει την ταυτοποίηση ασθενών υψηλού κινδύνου με λογική ακρίβεια (πρακτικό σημείο 3.2.1). Με βάση τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και τις μελέτες κοόρτης, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες μείωσαν τον κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας. Υπάρχουν στοιχεία μέτριας ποιότητας ότι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες είναι αποτελεσματικοί όταν χρησιμοποιούνται σύμφωνα με μια στρατηγική περιοριστικής θεραπείας και σε ασθενείς με τεκμηριωμένη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Δεν υπάρχει στοιχεία ότι η ριτουξιμάμπη ή οι αναστολείς της καλσινευρίνης μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας. Υπάρχουν στοιχεία μέτριας ποιότητας ότι η ριτουξιμάμπη ή οι αναστολείς της καλσινευρίνης αυξάνουν το ποσοστό πλήρους και μερικής ύφεσης. Υπάρχουν στοιχεία ότι πλήρης ύφεση (μέτριας ποιότητας) και μερική ύφεση (χαμηλής ποιότητας) μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως υποκατάστατα καταληκτικά σημεία μελέτες ασθεών με νεφρωσικό σύνδρομο. Υπάρχουν στοιχεία μέτριας ποιότητας ότι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες έχουν συχνότερες και σοβαρότερες παρενέργειες συγκριτικά με τη ριτουξιμάμπη ή τους αναστολείς της καλσινευρίνης. Η χρήση των αναστολέων της καλσινευρίνης σχετίζεται με υψηλό ποσοστό υποτροπής. Υπάρχουν μέτριας ποιότητας στοιχεία ότι οι υφέσεις είναι πιο επίμονες με τη ριτουξιμάμπη σε σύγκριση με τους αναστολείς της καλσινευρίνης.

Αξίες και προτιμήσεις.

Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία συσχετίζεται με παρενέργειες. Οι ασθενείς που είναι πιθανό να έχουν ευνοϊκή κλινική πορεία (πρακτικό σημείο 3.2.1) ή όσοι ανησυχούν περισσότερο για τις ανεπιθύμητες ενέργειες των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων είναι πιθανότερο να αρνηθούν μια τέτοια θεραπεία. Αντίθετα, οι ασθενείς που δυσφορούν σοβαρά για το νεφρωσικό σύνδομο ή τις επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου (για παράδειγμα, θρομβοεμβολικά επεισόδια, λοιμώξεις, οξεία νεφρική βλάβη) είναι πιθανότερο να προτιμήσουν τη θεραπεία. Η ρετουξιμάμπη και οι αναστολείς της καλσινευρίνης έχουν λιγότερες και λιγότερο σοβαρές παρενέργειες από τη κυκλοφωσφαμίδη. Ως εκ τούτου, οι περισσότεροι γιατροί και ασθενείς θα προτιμήσουν την αρχική θεραπεία με τη ριτουξιμάμπη ή τους αναστολείς της καλσινευρίνης αντί της κυκλοφωσφαμίδης. Η ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας είναι η πιο συχνή και σοβαρή επιπλοκή της μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια μπορούν να επιβιώσουν με θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας. Ωστόσο, αυτή η θεραπεία συνδέεται με υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα. Επιπλέον, οι περισσότεροι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια θα προτιμήσουν τη μεταμόσχευση νεφρού, η οποία θα οδηγήσει σε ισόβια έκθεση σε ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Έτσι, κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, οι περισσότεροι καλά ενημερωμένοι ασθενείς με πολύ υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας θα επέλεγε να λάβει θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη συγριτικά με τη μεμονωμένη συντηρητικήαγωγή. Ο χρόνος έναρξης της θεραπείας, ο τύπος του φαρμάκου και η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τις εκτιμήσεις του κινδύνου, τα χαρακτηριστικά του ασθενή, τις προτιμήσεις των ασθενών και των ιατρών, τις πολιτικές αποζημίωσης και τη κοινωνική προοπτική (κόστος και διαθεσιμότητα των φαρμάκων).

Χρήση πόρων και κόστος.

Η θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες σχετίζεται με υψηλό κόστος, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας, της παρακολούθησης και της διαχείρισης των παρενεργειών. Η θεραπεία υπακατάστασης της νεφρικής λειτουργίαςσχετίζεται με χαμηλότερη ποιότητα ζωής, υψηλότερο κόστος και παρόμοιες ή και περισσότερες παρενέργειες από αυτές των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Στο βαθμό που η ανοσοκατασταλτική θεραπεία αποτρέπει την προοδευτική απώλεια της νεφρικής λειτουργίας και τη νεφρική ανεπάρκεια, αυτή η σύσταση είναι πιθανό να είναι οικονομικά αποδοτική από την άποψη του σύστημα υγείας. Η σχέση κόστους - αποτελεσματικότητας είναι λιγότερο πιθανή σε ασθενείς με μια προβλεπόμενη ομαλή πορεία της νόσου. Σε ασθενείς μέτριου κινδύνου, οι παρενέργειες της θεραπείας θα συμβάλουν στο κόστος μεγάλο βαθμό. Κατά συνέπεια, σε αυτούς τους ασθενείς, φάρμακα με λιγότερες παρενέργειες θα είναι πιο οικονομικά. Η διαθεσιμότητα των φαρμάκων ποικίλλει μεταξύ των χωρών και περιφερειών εντός αυτών.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Ενδέχεται να ωφεληθούν περισσότερο από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία της μεμβρανώδους νεφροπάθειας οι ασθενείς με δυσφορία ή επιπλοκές του νεφρωσικού συνδρόμου ή με κίνδυνο ανάπτυξης νεφρικής ανεπάρκειας. Αυτό ισχύει για όλους τους ασθενείς, ανεξαρτήτως φύλου και φυλής. Κατά συνέπεια, η σύσταση ισχύει για ασθενείς κάθε φύλου και φυλής.

Αιτιολόγηση

Αυτή η σύσταση αντικαθιστά τη σύσταση KDIGO 2012. Παρότι αναγνωρίζεται η αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα των αλκυλιωτικών παραγόντων για την πρόληψη της νεφρικής ανεπάρκειας, η τρέχουσα σύσταση δίνει μεγαλύτερη βαρύτητα στις σοβαρές βραχυπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες παρενέργειες που σχετίζονται με τη χρήση αυτών των παραγόντων. Οι ιατροί και οι ασθενείς ανησυχούν ιδιαίτερα για τον μακροχρόνιο κίνδυνο εμφάνισης κακοήθειας.203 Επομένως, θα ήταν προτιμότερη η χορήγηση αποτελεσματικών εναλλακτικών παραγόντων. Η θεραπεία με βάση τη ριτουξιμάμπη και τους αναστολείς της καλσινευρίνης έχουν πλέον εισαχθεί ως κατάλληλες εναλλακτικές λύσεις. Παρότι οι άμεσες αποδείξεις για τη πρόληψη της νεφρικής ανεπάρκειας από τη ριτουξιμάμπη ή τους αναστολείς της καλσινευρίνης απουσιάζουν, η Ομάδα Εργασίας εκτίμησε τα αποτελέσματα των μελετών που έδειξαν υψηλά ποσοστά ύφεσης με αυτούς τους παράγοντες και εκτίμησε τη σύνδεση της παρατεταμένης ύφεσης με τη καλή νεφρική έκβαση. Σε ασθενείς με μειωμένο eGFR, μόνο οι αλκυλιωτικοί παράγοντες έχουν αποδεδειγμένο όφελος.

Πρακτικό σημείο 3.3.4

Η διαχρονική παρακολούθηση των επιπέδων των αντι-PLA2R αντισωμάτων 6 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας μπορεί να είναι χρήσιμη για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία των ασθενών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να καθοδηγήσει τις προσαρμογές στη θεραπεία (σχήμα 33193).

3.4 Ειδικές καταστάσεις

Πρακτικό σημείο 3.1.1

Αλγόριθμος για τη θεραπεία ασθενών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και αρχική υποτροπή μετά τη θεραπεία (σχήμα 34)

Πρακτικό σημείο 3.1.1

Αλγόριθμος διαχείρισης ασθενών με ανθεκτική στη θεραπεία μεμβρανώδη νεφροπάθεια (σχήμα 35)

Δεν υπάρχει αποδεκτός ορισμός για την ανθεκτική νόσο. Σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, με μετρήσιμα αντισώματα αντι-PLA2R κατά την έναρξη της θεραπείας, η ανθεκτική νόσος μπορεί να οριστεί από το επιμονή των αντι-PLA2R αντισωμάτων σε υψηλά ή αμετάβλητα επίπεδα μετά την ολοκλήρωση ενός σχήματος ανοσοκατασταλτικής αγωγής (επαρκούς δόσης και διάρκειας). Η επιμονή της μέτριας πρωτεϊνουρίας δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τον ορισμό της ανθεκτικής νόσου, καθώς η πρωτεϊνουρία μπορεί να επιμείνει για 12-24 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.

Αν και η εμμονή των αντι-PLA2R αντισωμάτων υποδηλώνει αντίσταση στη θεραπεία, υπάρχουν ασθενείς που αναπτύσσουν μερική ύφεση της πρωτεϊνουρίας με επίμονη παρουσία χαμηλών τίτλων αντι-PLA2R αντισωμάτων. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή· η ανοσοκατασταλτική αγωγή συχνά ενδέχεται να πρέπει να συνεχιστεί.

Προφανώς, ο καθορισμός της αντίστασης είναι πιο δύσκολος στους ασθενείς που είναι αρνητικοί σε αντι-PLA2R αντισώματα. Η νόσος σε ασθενείς με επίμονο νεφρωσικό σύνδρομο (και συνεπώς η χαμηλή λευκωματίνη ορού) μπορεί να θεωρηθεί ανθεκτική (εάν η διάρκεια της παρακολούθησης υπερβαίνει τους 6 μήνες). Σε ασθενείς με χαμηλού βαθμού πρωτεϊνουρία και φυσιολοική λευκωματίνη ορού, η επίμονη πρωτεϊνουρία πιθανώς εξηγείται από δευτεροπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ή άλλους παράγοντες. Σε ασθενείς με επίμονη πρωτεϊνουρία και μειωμένη, αλλά οριακά εντός των φυσιολογικών επιπέδων, λευκωματίνη ορού, η αντίσταση μπορεί να είναι δύσκολο να κριθεί. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η ανάδειξη στη νεφρική βιοψία μικρών πυκνών εναποθέσεων μπορεί να παραπέμπει σε επίμονη δραστηριότητα της νόσου.

Πρακτικό σημείο 3.1.1

Αξιολόγηση του λήπτη νεφρικού μοσχεύματος με μεμβρανώδη νεφροπάθεια (σχήμα 36)

Αξιολόγηση πριν τη μεταμόσχευση

Είναι σημαντικό να προσδιοριστεί εάν η μεμβρανώδης νεφροπάθεια του ασθενούς σχετίζεται με αντι-PLA2R αντισώματα. Η παρουσία αντι-PLA2R αντισωμάτων σε παλαιότερη ή πρόσφατη μέτρηση στον ορό ή η ανίχνευση του PLA2R αντιγόνου στη νεφρική βιοψία επιβεβαιώνουν τη διάγνωση της σχετιζόμενης με αντι-PLA2R αντισώματα μεμβρανώδους νεφροπάθειας. Η απουσία αντισωμάτων τη στιγμή της μεταμόσχευσης σε ασθενή με σχετιζόμενης με αντι-PLA2R αντισώματα μεμβρανώδη νεφροπάθεια προβλέπει χαμηλό κίνδυνο υποτροπής. Αντίθετα, εάν υπάρχουν αντι-PLA2R αντισώματα, ο κίνδυνος υποτροπής είναι υψηλός. Παρόλο που οι μελέτες υποστηρίζουν ότι τα υψηλότερα επίπεδα αντι-PLA2R αντισωμάτων ( > 45 RU/ml) σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τον καθορισμό μιας τιμής αποκοπής. Παρόλο που τα δεδομένα για τα αντι-THSD7A αντισώματα και τη μεταμόσχευση νεφρού απουσιάζουν, είναι πιθανό ότι ο ίδιος αλγόριθμος θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί και για την αξιολόγηση ασθενών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια που σχετίζεται με αντι-THSD7A αντισώματα.

Αξιολόγηση κατά και μετά τη μεταμόσχευση

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την υποστήριξη δενέργειας βιοψίας πρωτοκόλλου ή προληπτικής θεραπείας με ριτουξιμάμπη, εκτός εάν ο ασθενής έχει ιστορικό πολλαπλών υποτροπών και θετικών αντισωμάτων. Σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια που δεν σχετίζεται με τα αντι-PLA2R αντισώματα, η πρωτεϊνουρία θα πρέπει να αξιολογείται μηνιαίως και για τουλάχιστον 6-12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Η βιοψία νεφρού χρειάζεται όταν η πρωτεϊνουρία υπερβαίνει το 1 g την ημέρα. Σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια που σχετίζεται με αντι-PLA2R αντισώματα, η τακτική μέτρηση του τίτλου τους μετά τη μεταμόσχευση νεφρού συνιστάται στους πρώτους 6-12 μήνες μετά τη μεταμόσχευση. Η συχνότητα της παρακολούθησης μπορεί να ποικίλλει από μία φορά το μήνα σε ασθενείς με υψηλούς τίτλους πριν τη μεταμόσχευση έως μία φορά ανά 3 μήνες σε ασθενείς χωρίς μετρήσιμα αντι-PLA2R αντισώματα πριν τη μεταμόσχευση (τα αντισώματα μπορεί να επανεμφανιστούν σε αυτούς τους ασθενείς, κάτι ενδεχομένως παραπέμπει σε επανενεργοποίηση της νόσου). Μια υποτροπή μπορεί να αναμένεται επί επίμονα υψηλών ή αυξανόμενων τίτλων αντι-PLA2R αντισωμάτων, και σε τέτοιες περιπτώσεις θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο νεφρικής βιοψίας σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία 0,3-1,0 g την ημέρα. Οι ασθενείς με υποτροπιάζουσα μεμβρανώδη νεφροπάθεια θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με τη μέγιστη συντηρητική, αντιπρωτεϊνουρική θεραπεία. Εάν η πρωτεϊνουρία >1 g την ημέρα, προτείνεται η θεραπεία με ριτουξιμάμπη.

Πρακτικό σημείο 3.4.4

Αλγόριθμος για τη διαχείριση των παιδιών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια (σχήμα 37)

Πρακτικό σημείο 3.4.5

Η προφυλακτική αντιπηκτική αωγή σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και νεφρωσικό σύνδρομο θα πρέπει να βασίζονται στην εκτίμηση του κινδύνου θρομβωτικών επεισοδίων και του κινδύνου αιμορραγικών επιπλοκών (σχήμα 3844,204,205).

Το νεφρωσικό σύνδρομο σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για φλεβικά και αρτηριακά θρομοεμβολικά επεισόδια. Οι ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια έχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο. Ο κίνδυνος θρόμβωσης είναι ιδιαίτερα αυξημένος στους πρώτους 6–12 μήνες μετά την έναρξη της νόσου. Επομένως, είναι κομβικής σημασίας για συζητηθεί η ανάγκη αντιπηκτικής θεραπείας τη στιγμή της διάγνωσης.

Ερευνητικές συστάσεις

Διάγνωση
  • Αξιολόγηση της ακρίβειας των αντι-PLA2R και των αντι-THSD7A αντισωμάτων στη διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας· αξιολόγηση του χρονικού διαστήματος που ο θετικός ορολογικός έλεγχος προηγείται της κλινικής συμπτωματολογίας της νόσου
  • Σύγκριση των διαφορετικών τεχνικών αξιολόγησης της σχετιζόμενης με αντι-​PLA2R αντισώματα μεμβρανώδους νεφροπάθειας και αξιολόγηση της ακρίβειας και των βέλτιστων επιπέδων αποκοπής για τη διάγνωση της μεμβρανώδους νεφροπάθειας
  • Νέες τεχνικές (μικροτομή σύλληψης με laser που ακολουθείται από πεπτιδική πέψη και φασματομετρία μάζας) θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν για να ανακαλύψουν επιπλέον αντιγόνα στο περίπου 20% των ασθενείς που είναι διπλά αρνητικοί για αντι-PLA2R και αντι-THSD7A αντισώματατα. Παραδείγματα αντιγόνων που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα είναι η εξωστοσίνη 1/2, το NELL-1, και η σημαφορίνη 3Β
Πρόγνωση
  • Αξιολόγηση της ακρίβειας των επιπέδων των αντι-PLA2R αντισωμάτων για τη πρόβλεψη της έκβασης των ασθενών με μεμβρανώδη νεφροπάθεια. σκεφτείτε έκβαση σε ασθενείς χωρίς θεραπεία (αυθόρμητη ύφεση) και ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διαφορετικά ανοσοκατασταλτικά θεραπεία. Προσδιορίστε τα βέλτιστα επίπεδα αποκοπής
  • Αξιολόγηση την προγνωστική αξία των αλλαγών στο αντι-PLA2R επίπεδα αντισωμάτων σε περίοδο 3-6 μηνών σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια, τόσο για όσους δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία όσο και για εκείνους που έλαβαν θεραπεία με ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Ορίστε τιμές αποκοπής που παρέχουν υψηλότερη ακρίβεια
  • Αξιολόγηση την ακρίβεια των επιπέδων αντι-THSD7A κατά την έναρξη και αλλαγές κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης στην πρόβλεψη του αποτελέσματος· σκεφτείτε έκβαση σε ασθενείς χωρίς θεραπεία (αυθόρμητη ύφεση) και σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διαφορετικά ανοσοκατασταλτικά θεραπεία. Προσδιορίστε τα βέλτιστα επίπεδα αποκοπής
  • Αναπτύξτε μια αριθμομηχανή που συνδυάζει βιοδείκτες κινδύνου για τον υπολογισμό του κινδύνου προοδευτικής νόσου
  • Κατανόηση των μηχανισμών εξάπλωσης του επιτόπου και ανοσοκυριαρχία και να προσδιορίσετε εάν ανάλυση των Η αντιδραστικότητα του επιτόπου έχει προγνωστική αξία μεγαλύτερη από αυτή του Επίπεδο PLA2R-αντισώματος
  • Καθορισμός μια βαθμολογίας γενετικού και κλινικού κινδύνου για τη πρόβλεψη της υποτροπής μετά τη μεταμόσχευση
  • Αξιολόγηση του ρόλου των αντιγόνων που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα και των συσχετίσεών τους με δευτεροπαθείς αιτίες
Θεραπεία.
  • Πρέπει να στοχεύουμε σε πλήρη ανοσολογική ύφεση ή είναι επαρκής η ουσιαστική μείωση των επιπέδων των αντι-PLA2R αντισωμάτων;
  • Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των αναστολέων της καλσινευρίνης στη μείωση του χρονικού διαστήματος με νεφρωσικό σύνδρομο σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και χαμηλό κίνδυνο για εξέλιξη της νόσου
  • Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των συνδυασμών που βασίζονται σε αναστολείς της καλσινευρίνης, συμπεριλαμβανομένου του συνδυασμού τους με ριτουξιμάμπη, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου· θα πρέπει να γίνεται χρήση διαδοχικών συνδυασμών ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων;
  • Αξιολόγηση της καλύτερης δοσολογίας / πρωτοκόλλου για τη ριτουξιμάμπη και το κλινική επίδραση των αντισωμάτων έναντι της ριτουξιμάμπης
  • Σύγκριση της αποτελεσματικότητας της αγωγής με βάση τη ριτουξιμάμπη έναντι της αγωγής με βάση την κυκλοφωσφαμίδη σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια και πολύ υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου
  • Αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των νέων κατευθυνόμενων έναντι των Β κυττάρων (αντισώματα κατά του CD20, αντισώματα anti-BLyS/BAFF/APRIL) ή των πλασματοκυττάρων (αναστολέας πρωτεασώματος ή αντισώματα αντι-CD38) θεραπευτικών επιλογών σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια ανθεκτική στη τυπική ανοσοκατασταλτική αγωγή
  • Αξιολόγηση της δυνατότητας και της εφαρμογής της στοχευμένης σε αντιγόνα θεραπείας
Ειδικές καταστάσεις
  • Αξιολόγηση τη βέλτιστης προφυλακτικής αντιπηκτικής θεραπείας
  • Αξιολόγηση της χρησιμότητας μέτρησης των Β κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των Β κυττάρων μνήμης, και των φαινότυπων των Τ-κυττάρων σε ασθενείς με μεμβρανώδη νεφροπάθεια για την πρόβλεψη της έκβασης και της θεπαπευτικής ανταπόκρισης

Κεφάλαιο 4: Νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά

Αυτό το κεφάλαιο δίνει συστάσεις θεραπείας για παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο ηλικίας 1–18 ετών. Κάτω από ηλικία 1 έτους, όλα τα παιδιά που πληρούν τον ορισμό του νεφρωσικού συνδρόμου πρέπει να παραπεμφθεί σε ειδικό παιδιατρικής νεφρολογίας. Η σωστή θεραπευτική προσέγγιση για τέτοια μικρά παιδιά είναι πέρα από το πεδίο αυτής της εργασίας.

4.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 4.1.1

Οι σχετικοί με το νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά ορισμοί βασίζονται στα κλινικά χαρακτηριστικά που περιγράφονται στο σχήμα 39206.

4.2 Πρόγνωση

Πρακτικό σημείο 4.2.1

Η πρόγνωση του νεφρωσικού συνδρόμου στη παιδική ηλικία προβλέπεται καλύτερα από την ανταπόκριση του ασθενούς στην αρχική θεραπεία και τη συχνότητα των υποτροπών κατά το πρώτο έτος μετά τη θεραπεία. Επομένως, η βιοψία νεφρού δεν είναι συνήθως απαραίτητη στην αρχική παρουσίαση, και χρειάζεται μόνο σε παιδιά που παρουσιάζουν αντίσταση στη θεραπεία ή άτυπη κλινική πορεία.

Το νεφρωσικό σύνδρομο είναι η πιο συχνή σπειραματική νόσος σε παιδιά, με επίπτωση 1,15–16,9 ανά 100.000 παιδιά.207 Πριν από τη διαθεσιμότητα των αντιβιοτικών και των γλυκοκορτικοειδών, περίπου το 40% των παιδιών με ΝΣ πέθαναν από μόλυνση, νεφρική ανεπάρκεια και περιστασιακά θρομβοεμβολή.208 Εάν η τα παιδιά επέζησαν, παρατηρήθηκε αυθόρμητη ύφεση παρατηρείται μόνο μετά από χρόνια δραστηριότητας της νόσου. Τα αντιβιοτικά μειώθηκαν θνησιμότητας, αλλά ήταν η εισαγωγή της χρήσης γλυκοκορτικοειδών σε τη δεκαετία του 1950 που άλλαξε τη φυσική ιστορία της πάθησης.208 Από τη δεκαετία του 1970, μετά την εμφάνιση της νόσου, τα παιδιά λαμβάνουν θεραπεία με μια τυπική δόση γλυκοκορτικοειδών. Απάντηση σε αυτό τυπικό δοσολογικό σχήμα και τον αριθμό των υποτροπών στο το επόμενο έτος επιτρέπει την ταξινόμηση του NS του παιδιού και αυτό η ταξινόμηση έχει μεγαλύτερη προγνωστική αξία από μια βιοψία νεφρού, η οποία επομένως δεν πραγματοποιείται συνήθως κατά την έναρξη της νόσου. Σε γενικά, θεωρείται ότι τα παιδιά με ευαίσθητες στα στεροειδή μορφές του NS, εάν υποβληθεί σε βιοψία, θα βρεθεί πιο συχνά ότι έχει MCD, αν και μεσαγγειακός πολλαπλασιασμός με IgM και FSGS (το βλάβη που σχετίζεται συχνότερα με μορφές ανθεκτικές στα στεροειδή του NS) έχει επίσης περιγραφεί. Σε παιδιά με ευαισθησία στα στεροειδή που λαμβάνουν έγκαιρα και κατάλληλη θεραπεία, η νεφρική λειτουργία διατηρείται πάντα, και η πρόγνωση συσχετίζεται με τη νοσηρότητα της παρατεταμένης έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή και σε γλυκοκορτικοειδή δεύτερης γραμμής που συνταγογραφούνται σε συχνά υποτροπιάζουσες και ειδικά σε μορφές νόσου που εξαρτώνται από στεροειδή. Η ασθένεια έχει μια χρόνια, υποτροπιάζουσα-διαλείπουσα πορεία, η οποία τείνει να υποχωρήσει αυθόρμητα μετά την εφηβεία. Ωστόσο, στο 15%-25% των περιπτώσεις, μπορεί να προχωρήσει στην ενηλικίωση, διατηρώντας το ιδιόρρυθμο χαρακτηριστικά του ΝΣ με έναρξη παιδικής ηλικίας με ταχεία ανταπόκριση στα γλυκοκορτικοειδή σε περίπτωση υποτροπής. Επιπλέον, ένα μικρό ποσοστό των τα παιδιά μπορεί, σε επόμενες υποτροπές, να γίνουν δευτερογενώς ανθεκτικό στα στεροειδή. Αυτά τα παιδιά έχουν μεγάλες πιθανότητες και για τα δύο εξελίσσεται σε νεφρική ανεπάρκεια και υποτροπιάζει μετά τη μεταμόσχευση. Επομένως, βιοψία νεφρού εκτελείται κατά την έναρξη μόνο σε παιδιά με άτυπα χαρακτηριστικά και σε όλα τα παιδιά με αντοχή στα στεροειδή (Εικόνα 43). Στη συνέχεια, κατά την πορεία της νόσου, μπορεί να είναι σκόπιμο να πραγματοποιηθεί ή να επαναληφθεί μια βιοψία νεφρού σε παιδιά που είχαν παρατεταμένη (>2-3 ετών) έκθεση σε CNI ή που έχουν δευτερογενή αντίσταση στα στεροειδή. Σε παιδιά με ευαίσθητα στα στεροειδή (SS) και ανθεκτικά στα στεροειδή (SR) αλλά μορφές NS που ανταποκρίνονται στην καλσινευρίνη, η βέλτιστη Ως εκ τούτου, η στρατηγική θεραπείας στοχεύει στην χρησιμοποίηση των χαμηλότερων αθροιστικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών και τα ασφαλέστερα και τα περισσότερα αποτελεσματικούς παράγοντες που συντηρούν τα γλυκοκορτικοειδή για τη διατήρηση της ύφεσης. Η χρήση βιταμίνης D/ασβεστίου, γαστροπροστασία και α Η κατάλληλη στρατηγική εμβολιασμού είναι επίσης σημαντική για την ελαχιστοποίηση της νοσηρότητας. Σε παιδιά με ανθεκτικές μορφές NS, άμεση γενετική Ο έλεγχος για την κατάλληλη διαχείριση της νεφρικής νόσου και, όταν υπάρχουν, των εξωνεφρικών χαρακτηριστικών, είναι υποχρεωτικός. Βέλτιστη συντηρητική θεραπεία για την ελαχιστοποίηση των παρενεργειών του παρατεταμένη πρωτεϊνουρία και θεραπεία με αιμοκάθαρση και Η μεταμόσχευση πρέπει να γίνεται σε κέντρα που διαθέτουν ειδική τεχνογνωσία στην παιδιατρική νεφρολογία.

4.3 Θεραπεία

Μια σχηματική προσέγγιση της θεραπείας περιγράφεται στο Σχήμα 40

4.3.1 Αρχική θεραπεία του νεφρωσικού συνδρόμου στα παιδιά


Σύσταση 6.3.1.1

Προτείνεται η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα σε υψηλή δόση ως πρώτης γραμμής ανοσοκατασταλτική θεραπεία για πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (1D).

Αυτή η σύσταση δίνει σχετικά υψηλότερη αξία στο πολύ χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία ότι η χρήση γλυκοκορτικοειδών μπορεί να επιτύχει ύφεση της πρωτεϊνουρίας σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση,, τον αυξημένο κίνδυνο επιδεινούμενης χρόνιας νεφρικής νόσου χωρίς ύφεση της πρωτεϊνουρίας, καθώς και η υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα που σχετίζεται με νεφρική ανεπάρκεια, και σχετικά χαμηλότερη αξία στην ανεπιθύμητες ενέργειες των υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Η πραγματική πιθανότητα αυτόματης ύφεσης σε ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και νεφρωσικό σύνδρομο δεν είναι γνωστή, καθώς η πλειονότητα αυτών των ασθενών λαμβάνει ανοσοκαταστολή. Ωστόσο, είναι γενικά αποδεκτό ότι τα ποσοστά αυτόματης ύφεσης είναι >20%.367.368 Πράγματι, οι ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο έχουν χειρότερη νεφρική πρόγνωση από τη μη νεφρωσικούς ασθενείς, με ποσοστά 10ετούς νεφρικής επιβίωσης 57% σε σύγκριση σε 92% σε αυτούς με χαμηλότερη πρωτεϊνουρία.364 Κατά συνέπεια, πολλές μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι η ύφεση της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από τη θεραπεία σχετίζεται με ευνοϊκά ποσοστά επιβίωσης των νεφρών, 364.366.367.369 ενώ οι ασθενείς με επίμονη πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν απώλεια της νεφρικής λειτουργίας.364

Πολλές μελέτες σε ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή αυξάνει την πιθανότητα επίτευξης ύφεσης366.370–372· τα δεδομένα από παιδιά είναι παρόμοια. Επομένως, παρά τους εγγενείς κινδύνους της χρήσης γλυκοκορτικοειδών, η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η φαινομενική αποτελεσματικότητα αυτής της θεραπείας και η κίνδυνος νεφρικής ανεπάρκειας που σχετίζεται με τη νη επίτευξη ύφεσης της πρωτεϊνουρίας δικαιολογούν και τα δύο τη σύσταση χορήγησης πρεδνιζόνης ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Μια έρευνα στο νεφρό Cochrane και Μητρώο μελετών μεταμοσχεύσεων δεν εντόπισε RCT που να αξιολόγησαν τη χρήση γλυκοκορτικοειδών υψηλής δόσης σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και νεφρωσικό σύνδρομο. Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων είναι πολύ χαμηλη, και η βάση των αποδείξεων αυτής της σύστασης εξάγεται από μελέτες παρατήρησης στο τον ενήλικο πληθυσμό. Τα οφέλη της χρήσης γλυκοκορτικοειδών είναι επίσης προέκταση από τον παιδιατρικό πληθυσμό, στον οποίο οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελάτες έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο, μερικά από τα οποία είχαν πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Αξίες και προτιμήσεις.

Τα πιθανά οφέλη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή (συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της νοσηρότητας από νεφρωσικό σύνδρομο καθώς και χαμηλότερο κίνδυνο προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας) κρίθηκαν κρίσιμα για τους ασθενείς. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επίσης ότι ο κίνδυνος ζημιών από παρατεταμένη θεραπεία υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολικών επιπλοκών, του αυξημένου κίνδυνου για λοιμώξεις και των επιπτώσεων στην υγεία των οστών είναι επίσης σημαντική για τους ασθενείς.

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι οι κλινικά κατάλληλοι και καλά ενημερωμένοι ασθενείς θα επέλεγαν να λάβουν γλυκοκορτικοειδή ως αρχική θεραπεία για τη πρωτπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση με νεφρωσικό σύνδρομο, σε σύγκριση με άλλη θεραπεία ή με καμία θεραπεία. Μερικοί ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών από τα γλυκοκορτικοειδή ή που δίνουν μεγάλη σημασία στην αποφυγή των σχετικών ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να επιλέξουν να παραιτηθού από τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών ως αρχική θεραπεία υπέρ μιας εναλλακτικής ανοσοκατασταλτικής αγωγής. Σύμφωνα με την κρίση της Ομάδας Εργασίας, λίγοι, αν όχι καθόλου καλά ενημερωμένοι ασθενείς, θα επέλεγαν να μην υποβληθούν σε θεραπεία με ανοσοκαταστολή για τη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Χρήση πόρων και κόστος.

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι από τα λιγότερο ακριβά διαθέσιμα φάρμακα και δεν απαιτούν παρακολούθηση των θεραπευτικών φαρμάκων. Σε καταστάσεις περιορισμένων πόρων, αυτή η κατηγορία φαρμάκου είναι προσιτή και μπορεί να είναι το μόνο διαθέσιμο.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Οι ανεπιθύμητες παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να είναι περισσότερες σε ορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είναι παχύσαρκοι και εκείνων που έχουν διαβήτη, οστεοπόρωση ή ψυχιατρικές διαταραχές. Σε τέτοιους ασθενείς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της παρατεταμένης θεραπείας με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να συζητηθεί με τους ασθενείς και η εναλλακτική ανοσοκατασταλτική αγωγή με αναστολείς της καλσινευρίνης μπορεί να διερευνηθεί (πρακτικό σημείο 6.2.2.4).

Αιτιολόγηση

Αυτή η σύσταση δίνει μεγάλη αξία στα πολύ χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με τη χρήση γλυκοκορτικοειδών για την επίτευξη ύφεσης της πρωτεϊνουρίας σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης που έχουν νεφρωσικό σύνδρομο, με επακόλουθη μείωση της νοσηρότητας και του κινδύνου για νεφρική ανεπάρκεια που αποδίδεται στο νεφρωσικό σύνδρομο. Η σύσταση δίνει χαμηλότερη αξία στις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με χρήση γλυκοκορτικοειδών. Η σύσταση είναι ισχυρή γιατί, δεδομένων της σημαντικής νοσηρότητας από το νεφρωσικό σύνδρομο και του αυξημένου κινδύνου προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας επί επίμονης πρωτεϊνουρίας, η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η πλειονότητα των ασθενών θα επέλεγε τα γλυκοκορτικοειδή ως την αρχική θεραπεία για την πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Επιπλέον, λόγω του χαμηλοή κόστους, της ευρείας διαθεσιμότητας και της εξοικείωσης του γιατρού με τα γλυκοκορτικοειδή, οι περισσότεροι γιατροί θα ήταν πρόθυμοι να επιλέξουν αυτή τη θεραπεία ως την αρχική αγωγή στους περισσότερους ασθενείς χωρίς κλινική αντένδειξη για τα γλυκοκορτικοειδή.

Πρακτικό σημείο 6.2.2.1

Το προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα γλυκοκορτικοειδών στην αρχική θεραπεία του πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης περιγράφεται στο Σχήμα 54, στη συνέχεια.

Το Σχήμα 54 υποδηλώνει την αρχική δόση έναρξης των γλυκοκορτικοειδών στη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πρωτοπαθή FSGS. Το ύψος Η αρχική δόση 1 mg/kg πρεδνισο(λο)νης παρεκτείνεται κυρίως από RCT σε παιδιά και έχει χρησιμοποιηθεί σε πολλές μελέτες παρατήρησης σε ενήλικες. Λόγω των πιθανών τοξικοτήτων της καθημερινής θεραπείας με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών, 1 μελέτη παρατήρησης αξιολόγησε τη χρήση γλυκοκορτικοειδών εναλλακτικής ημέρας δοσολογία σε ηλικιωμένους ασθενείς με FSGS (πολλαπλοί τύποι) και βρήκε ποσοστά πλήρους ύφεσης περίπου 44% μετά τα 3-5 μήνες θεραπείας, 373 συγκρίσιμα με τα αναφερόμενα ποσοστά s in μελέτες που χρησιμοποιούν δόσεις predniso(lo)ne στο 1 mg/kg/ημέρα.366.371

Πρακτικό σημείο 6.2.2.2

Η αρχική υψηλή δόση των γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να συνεχιστεί για μέγιστο χρονικό διάστημα 16 εβδομάδων και έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση ή είναι ανεκτή από ασθενείς, όποιο συμβεί νωρίτερα.

Στη θεραπεία του πρωτοπαθούς FSGS, τα γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μέχρι να εμφανιστεί ύφεση και να μειωθεί στη συνέχεια. Προς το αποφύγετε την αδικαιολόγητη αύξηση του κινδύνου υποτροπής μετά από ταχεία ύφεση, ελάχιστη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας απαιτείται. Αντίθετα, δεδομένου ότι η μεγαλύτερη θεραπεία δεν μπορεί να αυξήσει περαιτέρω την πιθανότητα ύφεσης (ή να μειώσει την κίνδυνος υποτροπής), μέγιστη συνιστώμενη διάρκεια του απαιτείται θεραπεία για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης γλυκοκορτικοειδών έκθεση χωρίς πρόσθετο όφελος. Προηγούμενες μελέτες υποδεικνύουν ότι το πρωτοπαθές FSGS είναι μια ασθένεια ανθεκτική στα στεροειδή με θλιβερά αποτελέσματα.314,362,363,374–376 Ωστόσο, μεταγενέστερες μελέτες παρατήρησης απέδειξαν ότι η ανταπόκριση στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή θα μπορούσε να βελτιωθεί με υψηλότερη αρχική δόση και μεγαλύτερη διάρκεια θεραπεία.314.364.367.369.377 Η βέλτιστη διάρκεια της υψηλής δόσης θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή σε ενήλικα πρωτοπαθή FSGS δεν έχει γίνει ούτε η διάρκεια της θεραπείας πριν εξετάζοντας τη διάγνωση του ανθεκτικού στα στεροειδή FSGS. Ωστόσο, ασθενείς δεν είναι πιθανό να ανεχθούν επ' αόριστον θεραπεία με υψηλές δόσεις πρεδνιζόνη. Μελέτες παρατήρησης σε ενήλικες ασθενείς με MCD έχουν έδειξε ότι η επέκταση υψηλής δόσης γλυκοκορτικοειδούς θεραπεία πριν από τις 16 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της ύφεσης ποσοστό 10%–25%.307.315.330.378.379 Το κύριο FSGS είναι μικρότερο ανταποκρίνεται από το MCD. έτσι, πρόσθετο θεραπευτικό όφελος πέραν των 16 εβδομάδων είναι απίθανο. Καθορισμός μέγιστης διάρκειας Η θεραπεία υψηλής δόσης πρεδνιζόνης στις 16 εβδομάδες αποφεύγει την πρόωρη επισήμανση της αποτυχίας της θεραπείας και την περιττή θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες δεύτερης γραμμής, οι οποίοι είναι γενικά πιο ακριβά. Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία, είναι αβέβαιο αν η πλευρά τα αποτελέσματα 16 εβδομάδων θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή είναι σημαντικά χειρότερα από εκείνα με μικρότερα μαθήματα και αν παρενέργειες υπερβαίνουν τα οφέλη στο πρωτογενές FSGS, όπως έχουν γίνει μελέτες ασυνεπής στην αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών. Συνεπώς, κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, η μέγιστη διάρκεια θεραπείας με γλυκοκορτικοστεροειδή υψηλής δόσης θα πρέπει να είναι 16 εβδομάδων λόγω μειωμένων οφελών και αυξανόμενη τοξικότητα που σχετίζεται με μεγαλύτερες περιόδους θεραπείας. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς που είναι πιθανό να ανταποκριθούν στη θεραπεία generally demonstrate some degree of proteinuria reduction before 16 weeks, often within 4–8 weeks of initiating treatment.364,367,377 If proteinuria remains persistent and shows no signs of reduction, especially if the patient experiences glucocorticoid side effects, high-dose prednisone therapy should be stopped before 16 weeks, and alternative treatment should be considered.

Πρακτικό σημείο 6.2.2.3

Ενήλικες με πρωτογενή FSGS που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να λαμβάνουν γλυκοκορτικοειδή για ‡ 6 μήνες.εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή δεν είναι γνωστός. Τα προγράμματα θεραπείας κυμαίνονταν από 4 έως 24 μήνες σε διάφορες μελέτες, με αναφορά πλήρους και μερικής ποσοστά ύφεσης 28%-74% και 0%-50%, αντίστοιχα.314.364.367.369 Μια μελέτη διαπίστωσε ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν Η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή για >16 εβδομάδες είχε πολύ υψηλότερη ποσοστό ύφεσης 61% έναντι 15% σε αυτούς με α διάρκεια θεραπείας 16 εβδομάδες.377 Ομοίως, άλλη μελέτη έδειξε ότι οι ασθενείς που είχαν ανταποκριθεί στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είχαν λάβει σημαντικά μεγαλύτερη διάμεση τιμή διάρκεια θεραπείας 5,7 μήνες.364 Αντίθετα, άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι εάν ένας ασθενής δεν είχε ανταποκριθεί στα γλυκοκορτικοειδή για 6 μήνες, η θεραπεία πέρα ​​από αυτή τη διάρκεια ήταν μη ευεργετική.367 Λαμβάνοντας υπόψη τη σημαντική τοξικότητες που σχετίζονται με παρατεταμένη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, προτείνεται συνολική διάρκεια θεραπείας 6 μηνών. Εικόνα 54 περιγράφει επίσης μια προτεινόμενη προσέγγιση για τη μείωση των γλυκοκορτικοειδών σε ενήλικες με πρωτοπαθή FSGS.

Πρακτικό σημείο 6.2.2.4

Σε ενήλικες με σχετικές αντενδείξεις ή δυσανεξία στα γλυκοκορτικοειδή, εναλλακτική ανοσοκαταστολή με CNI θα πρέπει να θεωρείται ως η αρχική θεραπεία σε ασθενείς με πρωτοπαθή FSGS (Εικόνα 54).

4.3.2 Πρόληψη και θεραπεία των υποτροπών του νεφρωσικού συνδρόμου στα παιδιά


Ανθεκτικό στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά

Σε ένα παιδί που δεν επιτυγχάνει πλήρη ανταπόκριση στα γλυκοκορτικοειδή στις 4 εβδομάδες, διαγιγνώσκεται SRNS. Εάν επιτευχθεί μερική ύφεση, μπορεί να υπάρχει ισχυρή υποψία για SRNS, αλλά μικρή ποσοστό των παιδιών θα επιτύχει πλήρη ανταπόκριση στα 6 εβδομάδες (που ορίζονται ως καθυστερημένα άτομα). Όσοι δεν το κάνουν θα είναι ορίζεται ως ασθενείς με SRNS στις 6 εβδομάδες. Μεταξύ 4 και 6 εβδομάδες από την έναρξη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, ένα RASi θα πρέπει πρέπει να ξεκινήσει και η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών συνεχίζεται. Ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη (1 δόση ημερησίως για 3 ημέρες), ημερήσια πρεδνιζολόνη ή πρεδνιζολόνη εναλλακτικής ημέρας μπορεί να χρησιμοποιηθεί. Μόλις γίνει η τεκμηριωμένη διάγνωση του SRNS, το πρώτο βήμα είναι να εξεταστεί η πιθανότητα μιας γενετικής αιτίας με την οποία η ανοσοκαταστολή μπορεί να μην είναι χρήσιμη. Επομένως, εάν είναι δυνατό, ο γενετικός έλεγχος που θα διενεργείται από ειδικούς θα πρέπει να γίνεται γρήγορα εφαρμόστηκε. Οι γενετικές μορφές SRNS προχωρούν σταθερά κατά τη διάρκεια α μεταβλητή χρονική πορεία μέχρι τη νεφρική ανεπάρκεια και πρέπει να αντιμετωπίζονται συντηρητικά, αν και υπήρξαν μερικές γενετικές μεταλλάξεις βρέθηκε ότι έχει κάποια ανταπόκριση στα ανοσοκατασταλτικά θεραπείες, κυρίως CNI. Μεταξύ εκείνων των παιδιών χωρίς γενετική αιτία SRNS, ένα σημαντικό ποσοστό θα ανταποκριθεί στο α CNI σε μεταβλητό χρονικό διάστημα (εβδομάδες έως μήνες). Παιδιά με αρχικό SRNS που ανταποκρίνονται στο CNI στη συνέχεια είτε παραμένουν σε σταθερή ύφεση χωρίς ή σπάνια υποτροπές, ή αναπτύξουν μορφές NS που εξαρτώνται από τα στεροειδή. Για τους τελευταίους ασθενείς, Αντιμετωπίστε το SDNS όπως προτείνεται προηγουμένως και εξετάστε το ενδεχόμενο μετατροπής σε MMF για διατήρηση ύφεσης χωρίς στεροειδή. MMF μπορεί επίσης να είναι εξετάζεται σε ασθενείς που παρουσιάζουν eGFR <30 ml/min ανά 1,73 m2 ή χρησιμοποιείται ως εναλλακτική λύση σε ένα CNI μετά την κατάσταση ύφεσης έχει διατηρηθεί για >1 έτος.280 Σπάνια παιδιά με αν η αρχική διάγνωση του SSNS εμφανίζει μια επακόλουθη υποτροπή που δεν ανταποκρίνεται σε 4 εβδομάδες θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή (δευτεροπαθές SRNS). Σε αυτές τις περιπτώσεις, συχνά αναπτύσσεται ανθεκτικότητα σε πολλά φάρμακα, που οδηγεί σε νεφρική ανεπάρκεια και υψηλό κίνδυνο μετά τη μεταμόσχευση επανάληψη. Για παιδιά με SRNS ανθεκτικό στο CNI, λάβετε υπόψη είσοδος σε κλινικές δοκιμές που αξιολογούν νέες θεραπείες για την ο ορίζοντας θα πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπόψη. Sparsentan, ένα διπλό η ενδοθηλίνη και το ARB βρέθηκε ότι μειώνουν την πρωτεϊνουρία κατά 45% έναντι 19% σε μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή δοκιμή φάσης 2 από αυτά που έλαβαν θεραπεία μόνο με ιρβεσαρτάνη, χωρίς διαφορές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ των ομάδων.280α Α φάση 3 πολυκεντρική δοκιμή βρίσκεται σε εξέλιξη. Μελέτες μετά την έγκριση για LDL αφαίρεση είναι σε εξέλιξη και παρέχουν πρόσθετη κλινική δοκιμή επιλογές για παιδιά με SRNS ανθεκτικό στο CNI. Όπου κλινική δοκιμές δεν είναι διαθέσιμες, μπορεί να υπάρχει περιορισμένος ρόλος για τη θεραπεία με rituximab. Για πιο λεπτομερείς συστάσεις σχετικά με αυτές τις πτυχές του φροντίδα και για τη διαχείριση των επιπλοκών του SRNS σε παιδιά, ανατρέξτε στην πρόσφατη Διεθνή Παιδιατρική Νεφρολογία Κατευθυντήριες οδηγίες της Ένωσης (IPNA).280

4.4 Θεραπεία

Σύσταση 6.3.1.1

Προτείνεται η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα σε υψηλή δόση ως πρώτης γραμμής ανοσοκατασταλτική θεραπεία για πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (1D).

Αυτή η σύσταση δίνει σχετικά υψηλότερη αξία στο πολύ χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία ότι η χρήση γλυκοκορτικοειδών μπορεί να επιτύχει ύφεση της πρωτεϊνουρίας σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση,, τον αυξημένο κίνδυνο επιδεινούμενης χρόνιας νεφρικής νόσου χωρίς ύφεση της πρωτεϊνουρίας, καθώς και η υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα που σχετίζεται με νεφρική ανεπάρκεια, και σχετικά χαμηλότερη αξία στην ανεπιθύμητες ενέργειες των υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Η πραγματική πιθανότητα αυτόματης ύφεσης σε ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και νεφρωσικό σύνδρομο δεν είναι γνωστή, καθώς η πλειονότητα αυτών των ασθενών λαμβάνει ανοσοκαταστολή. Ωστόσο, είναι γενικά αποδεκτό ότι τα ποσοστά αυτόματης ύφεσης είναι >20%.367.368 Πράγματι, οι ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο έχουν χειρότερη νεφρική πρόγνωση από τη μη νεφρωσικούς ασθενείς, με ποσοστά 10ετούς νεφρικής επιβίωσης 57% σε σύγκριση σε 92% σε αυτούς με χαμηλότερη πρωτεϊνουρία.364 Κατά συνέπεια, πολλές μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι η ύφεση της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από τη θεραπεία σχετίζεται με ευνοϊκά ποσοστά επιβίωσης των νεφρών, 364.366.367.369 ενώ οι ασθενείς με επίμονη πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν απώλεια της νεφρικής λειτουργίας.364

Πολλές μελέτες σε ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή αυξάνει την πιθανότητα επίτευξης ύφεσης366.370–372· τα δεδομένα από παιδιά είναι παρόμοια. Επομένως, παρά τους εγγενείς κινδύνους της χρήσης γλυκοκορτικοειδών, η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η φαινομενική αποτελεσματικότητα αυτής της θεραπείας και η κίνδυνος νεφρικής ανεπάρκειας που σχετίζεται με τη νη επίτευξη ύφεσης της πρωτεϊνουρίας δικαιολογούν και τα δύο τη σύσταση χορήγησης πρεδνιζόνης ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Μια έρευνα στο νεφρό Cochrane και Μητρώο μελετών μεταμοσχεύσεων δεν εντόπισε RCT που να αξιολόγησαν τη χρήση γλυκοκορτικοειδών υψηλής δόσης σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και νεφρωσικό σύνδρομο. Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων είναι πολύ χαμηλη, και η βάση των αποδείξεων αυτής της σύστασης εξάγεται από μελέτες παρατήρησης στο τον ενήλικο πληθυσμό. Τα οφέλη της χρήσης γλυκοκορτικοειδών είναι επίσης προέκταση από τον παιδιατρικό πληθυσμό, στον οποίο οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελάτες έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο, μερικά από τα οποία είχαν πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Αξίες και προτιμήσεις.

Τα πιθανά οφέλη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή (συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της νοσηρότητας από νεφρωσικό σύνδρομο καθώς και χαμηλότερο κίνδυνο προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας) κρίθηκαν κρίσιμα για τους ασθενείς. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επίσης ότι ο κίνδυνος ζημιών από παρατεταμένη θεραπεία υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολικών επιπλοκών, του αυξημένου κίνδυνου για λοιμώξεις και των επιπτώσεων στην υγεία των οστών είναι επίσης σημαντική για τους ασθενείς.

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι οι κλινικά κατάλληλοι και καλά ενημερωμένοι ασθενείς θα επέλεγαν να λάβουν γλυκοκορτικοειδή ως αρχική θεραπεία για τη πρωτπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση με νεφρωσικό σύνδρομο, σε σύγκριση με άλλη θεραπεία ή με καμία θεραπεία. Μερικοί ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών από τα γλυκοκορτικοειδή ή που δίνουν μεγάλη σημασία στην αποφυγή των σχετικών ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να επιλέξουν να παραιτηθού από τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών ως αρχική θεραπεία υπέρ μιας εναλλακτικής ανοσοκατασταλτικής αγωγής. Σύμφωνα με την κρίση της Ομάδας Εργασίας, λίγοι, αν όχι καθόλου καλά ενημερωμένοι ασθενείς, θα επέλεγαν να μην υποβληθούν σε θεραπεία με ανοσοκαταστολή για τη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Χρήση πόρων και κόστος.

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι από τα λιγότερο ακριβά διαθέσιμα φάρμακα και δεν απαιτούν παρακολούθηση των θεραπευτικών φαρμάκων. Σε καταστάσεις περιορισμένων πόρων, αυτή η κατηγορία φαρμάκου είναι προσιτή και μπορεί να είναι το μόνο διαθέσιμο.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Οι ανεπιθύμητες παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να είναι περισσότερες σε ορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είναι παχύσαρκοι και εκείνων που έχουν διαβήτη, οστεοπόρωση ή ψυχιατρικές διαταραχές. Σε τέτοιους ασθενείς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της παρατεταμένης θεραπείας με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να συζητηθεί με τους ασθενείς και η εναλλακτική ανοσοκατασταλτική αγωγή με αναστολείς της καλσινευρίνης μπορεί να διερευνηθεί (πρακτικό σημείο 6.2.2.4).

Αιτιολόγηση

Αυτή η σύσταση δίνει μεγάλη αξία στα πολύ χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με τη χρήση γλυκοκορτικοειδών για την επίτευξη ύφεσης της πρωτεϊνουρίας σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης που έχουν νεφρωσικό σύνδρομο, με επακόλουθη μείωση της νοσηρότητας και του κινδύνου για νεφρική ανεπάρκεια που αποδίδεται στο νεφρωσικό σύνδρομο. Η σύσταση δίνει χαμηλότερη αξία στις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με χρήση γλυκοκορτικοειδών. Η σύσταση είναι ισχυρή γιατί, δεδομένων της σημαντικής νοσηρότητας από το νεφρωσικό σύνδρομο και του αυξημένου κινδύνου προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας επί επίμονης πρωτεϊνουρίας, η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η πλειονότητα των ασθενών θα επέλεγε τα γλυκοκορτικοειδή ως την αρχική θεραπεία για την πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Επιπλέον, λόγω του χαμηλοή κόστους, της ευρείας διαθεσιμότητας και της εξοικείωσης του γιατρού με τα γλυκοκορτικοειδή, οι περισσότεροι γιατροί θα ήταν πρόθυμοι να επιλέξουν αυτή τη θεραπεία ως την αρχική αγωγή στους περισσότερους ασθενείς χωρίς κλινική αντένδειξη για τα γλυκοκορτικοειδή.

4.5 Ειδικές καταστάσεις

Πρακτικό σημείο 6.2.1

Η ανοσοκαταστολή δεν πρέπει να είναι χρησιμοποιείται σε ενήλικες με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση απροσδιόριστης αιτιολογίας (FSGSUC) ή σε ενήλικες με δευτεροπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Ερευνητικές συστάσεις

Οι RCT απαιτούνται για:

  • Συγκρίνετε 8 έναντι 12 εβδομάδων από του στόματος πρεδνιζόνης/πρεδνιζολόνης για αρχική θεραπεία: εξερευνήστε περαιτέρω μείωση της αρχικό σχήμα γλυκοκορτικοειδών και αξιολόγηση του συνδυασμού θεραπεία με έναν παράγοντα που συντηρεί τα γλυκοκορτικοειδή κατά την έναρξη της νόσου Βελτιστοποιήστε την επακόλουθη θεραπεία του SSNS μετά την υποτροπή διαφορετικές μορφές ασθένειας Βελτιστοποιήστε το δοσολογικό σχήμα για τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή στο την έναρξη μιας λοίμωξης Καθορισμός της βέλτιστης δοσολογίας και επιλογής γλυκοκορτικοειδών παραγόντων σε FRNS και SDNS Αξιολογήστε τη βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή στο SRNS, ιδίως όταν ξεκινούν τα CNI, και διαστρωματοποιούνται ασθενείς με βάση την ταυτοποίηση σχετιζόμενων με την ποδοκυτταροπάθεια γενετικές μεταλλάξεις Προσδιορίστε τον τρόπο δράσης των γλυκοκορτικοειδών και άλλα ανοσοκατασταλτικά στο SSNS. καθορίσει το δυναμικό ο ρόλος της φαρμακογονιδιωματικής στη θεραπεία. αναγνωρίζουν βιοδείκτες ή απλότυπους γενετικού κινδύνου για τη στρωματοποίηση υποομάδων ασθενειών Συμπεριλάβετε μέτρα ποιότητας ζωής ως καταληκτικά σημεία στις κλινικές δοκιμές αξιολόγηση της θεραπείας παιδιών με SSNS και SRNS

Κεφάλαιο 5: Νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων στους ενήλικες

Η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι μια ποδοκυττοπάθεια που κατά κύριο λόγο παρατηρείται στα παιδιά, αλλά αντιπροσωπεύει επίσης το 10 - 25% του νεφρωσικού συνδρόμου σε ενήλικες.303 Στη πλειονότητα των ασθενών η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων δεν έχει υποκείμενη αιτία. Η παθογένεια της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι ασαφής, αλλά στοιχεία υποστηρίζουν ότι η ποδοκυττοπάθεια οφείλεται σε διαταραχή της ρύθμισης των Τ κυττάρων.304 Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με παράγοντες που εξαντλούν τα& Β κύτταρα υποδηλώνουν επίσης ένα ρόλο για τα Β κύτταρα στην παθογένεια της νόσου.214 Σπάνια, διάφορες υποκείμενες αιτίες, όπως η νόσος Hodgkin και φάρμακα, περιλαμβανομένων του λίθιου και των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών παραγόντων, συσχετίζονται με την εμφάνιση της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων.305 Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις διαχείρισης ενηλίκων (≥ 18 ετών) με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων.

5.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 5.1.1

Σε ενήλικες, η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων διαγιγνώσκεται μόνο με νεφρική βιοψία.

Η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων αντιστοιχεί σε ένα χαρακτηριστικό ιστολογικό πρότυπο και η παρουσία της δεν μπορεί να συναχθεί μόνο από τα κλινικά δεδομένα. Στο φωτονικό μικροσκόπιο δεν υπάρχουν σπειραματικές αλλοιώσεις ή υπάρχει ελάχιστη μεσαγγειακή υπερπλασία. Το μικροσκόπιο ανοσοφθορισμού είναι αρνητικό ή δείχνει χρώση χαμηλής έντασης για C3 κλάσμα του συμπληρώματος και / ή την IgM ανοσοσφαιρίνη. Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο φαίνεται εκτεταμένη εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολών, χωρίς πυκνές σε ηλεκτρόνια εναποθέσεις, που δεδομένων των μη αξιοσημείωτων ευρημάτων στο φωτονικό μικροσκόπιο και στον ανοσοφθορισμό, θέτει τη διάγνωση της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι πρώιμες βλάβες ενδεχόμενης εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης μπορεί να διαφύγουν εάν το δείγμα της βιοψίας είναι μικρό.

5.2 Πρόγνωση

Πρακτικό σημείο 5.2.1

Η μακροχρόνια νεφρική επιβίωση είναι εξαιρετική σε ασθενείς με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων που ανταποκρίνεται στα γλυκοκορτικοειδή, αλλά λιγότερο βέβαιη σε ασθενείς που η νόσος δεν ανταποκρίνεται.

Η ευαίσθητη στα στεροειδή νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων σπάνια, αν όχι ουδέποτε, εξελίσσεται σε νεφρική ανεπάρκεια, παρότι η οφειλόμενη στη μαζική πρωτεϊνουρία οξεία νεφρική βλάβη είναι σχετικά συχνή.306 Περίπου 10 – 20% των ενηλίκων με νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι ανθεκτικοί στα στεροειδή.307 Σε επαναλαμβανόμενη βιοψία, σε σημαντικό αριθμό τέτοιων ασθενών αποκαλύπτονται βλάβες εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, γεγονός που σχετίζεται με χειρότερη πρόγνωση.60,306 Η θεραπεία της ανθεκτικής στα στεροειδή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης συζητείται στο Κεφάλαιο 6.

5.3 Θεραπεία

Γενικά, το νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων ενηλίκων είναι παρόμοια με το ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο στα παιδιά. Ωστόσο, η ανταπόκριση στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είναι πιο αργή στους ενήλικες σε σχέση με τα παιδιά. Υπάρχει έλλειψη αποδεικτικών στοιχείων από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες υψηλής ποιότητας για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των γλυκοκορτικοειδών έναντι του εικονικού φαρμάκου στη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες. Οι συστάσεις θεραπείας για τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες βασίζονται σε μελέτες παρατήρησης, μικρές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και σε παρέκταση των δεδομένων από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σε παιδιά με ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο.

Σύσταση 5.3.1

Συνιστάται η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα σε υψηλή δόση ως πρώτης γραμμής ανοσοκατασταλτική θεραπεία για τη νόσο των ελαχίστων αλλοιωσεων (1C).

Αυτή η σύσταση αποδίδει σχετικά υψηλότερη αξία στα αποδεικτικά στοιχεία χαμηλής ποιότητας που υποδηλώνουν ότι η χορήγηση υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών μειώνει αποτελεσματικά τη σημαντική νοσηρότητα που σχετίζεται με το παρατεινόμενο νεφρωσικό σύνδρομο συγκριτικά με τη μη θεραπεία. Η σύσταση θέτει σε σχετικά χαμηλότερη αξία την πιθανότητα ότι η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων θα υποχωρήσει αυτόματα χωρίς θεραπεία και τους κινδύνους ανεπιθύμητων συμβάντων που σχετίζονται με τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Αν και στη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων μπορεί να συμβεί αυθόρμητη ύφεση χωρίς θεραπεία, αυτό είναι σχετικά ασύνηθες. Περίπου στο 50%-60% των ασθενών το νεφρωσικό σύνδρομο υποχωρεί μετά από 2- 3 χρόνια παρακολούθησης, σε σύγκριση με το 30% της αυθόρμητης ύφεσης της μεμβρανώδους νεφοπάθειας μετά από 6 μήνες,308,309 ενώ υπάρχει σημαντική νοσηρότητα που σχετίζεται με το επίμονο νεφρωσικό σύνδρομο, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων,310 των θρομβοεμβολικών επεισοδίων,311 και της υπερλιπιδαιμίας.312

Η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων τυπικά ανταποκρίνεται στα γλυκοκορτικοειδή, με ποσοστό μεγαλύτερο του 80% των ασθενών να επιτυγχάνει ύφεση.306,313 Οι μελέτες παρατήρησης αναφέρουν σταθερά υψηλό ποσοστό ανταπόκρισης στα γλυκοκορτικοειδή ως αρχικής θεραπείας για τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες.306,307,313-316 Σε μια πολύ πρώιμη πολυκεντρική ελεγχόμενο μελέτη σύγκρισης των γλυκοκορτικοειδών με τη μη θεραπεία, σε 125 νεφρωσικούς ενήλικες (συμπεριλαμβανομένων 31 ασθενών με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων επιβεβαιωμένης μόνο με φωτονικό μικροσκόπιο), όσοι έλαβαν θεραπεία με ≥ 20 mg την ημέρα πρεδνιζόνης για ≥ 6 μήνες είχαν πρώιμη και ταχεία μείωση της πρωτεϊνουρίας, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Ωστόσο, στα 2,5 χρόνια, δεν υπήρχε διαφορά στην πρωτεϊνουρία ή τη λευκωματίνη ορού μεταξύ των 2 ομάδων.308 Ομοίως, σε μια άλλη τυχαιοποιημένη ελγχόμενη μελέτη 28 ασθενών με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων που έλαβαν θεραπεία με μέσο όρο 125 mg πρεδνιζόνης κάθε δεύτερη μέρα για 2 μήνες, δεν υπήρχε διαφορά στα ποσοστά ύφεσης μεταξύ της ομάδας που υποβλήθηκε σε θεραπεία και της ομάδας ελέγχου μετά από 77 μήνες παρακολούθησης.309 Αυτή η έλλειψη διαφοράς είναι πιθανώς συνέπεια των σημαντικών ποσοστών υποτροπής στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία παρά την πρώιμη ύφεση, και, επιπλέον, του γεγονότος ότι σε ένα σημαντικό αριθμό ασθενών που αρχικά έλαβε εικονικό φάρμακο χορηγήθηκε τελικά θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή.

Επιπλέον, πολλές μελέτες υψηλής ποιότητας καταδεικνύουν ότι τα γλυκοκορτικοειδή είναι αποτελεσματικά για τη θεραπεία του ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο σε παιδιά (Κεφάλαιο 4). ευαίσθητο στα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο σε παιδιά και ενήλικες νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων εμφανίζονται παρόμοια ως προς την παθογένεια. Επομένως, τα οφέλη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή στα παιδιά είναι πιθανό να είναι τουλάχιστον εν μέρει επεκτείνεται σε ενήλικες. Στα παιδιά, αρκετές RCT έχουν έδειξε εξαιρετικά ποσοστά ύφεσης με γλυκοκορτικοειδή χορηγούμενα για 8-12 εβδομάδες.215-217

Ως εκ τούτου, κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, τα πιθανά οφέλη της θεραπείας με υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών υπερτερούν σημαντικά του κινδύνου βλάβης σε όλους σχεδόν τους ασθενείς με νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων από το λίγες RCT που εξετάζουν τη θεραπεία του πρώτου επεισοδίου της Το MCD σε ενήλικες με NS με γλυκοκορτικοειδή είναι χαμηλό (Συμπληρωματικός Πίνακας S25309,317 και Συμπληρωματικός Πίνακας S26317–319). Αυτά τα RCT περιλαμβάνουν μόνο έναν μικρό αριθμό των συμμετεχόντων και έχουν διάφορους περιορισμούς μελέτης διατρέχουν υψηλό κίνδυνο μεροληψίας. Επιπλέον, λόγω του μικρού αριθμός συμμετεχόντων, οι δοκιμές παρουσιάζουν σοβαρή ανακρίβεια, με ευρείες CI που δείχνουν μικρότερη βεβαιότητα σε ισχύ σε κρίσιμες και σημαντικά αποτελέσματα, όπως η θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, ο διπλασιασμός της επίπεδο SCr και πλήρης ύφεση.

Αξίες και προτιμήσεις

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η πιθανά οφέλη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, συμπεριλαμβανομένων μείωση της νοσηρότητας από ΝΣ, καθώς και χαμηλότερο κίνδυνο προοδευτική απώλεια νεφρικής λειτουργίας, είναι κρίσιμης σημασίας για ασθενείς. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επίσης ότι το σχετικά χαμηλό κίνδυνος βλάβης από τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, συμπεριλαμβανομένης της κατακρήμνιση/επιδείνωση του διαβήτη, ψυχιατρικές καταστάσεις και Η απώλεια οστικής μάζας, θα ήταν μια σημαντική εκτίμηση για πολλούς ασθενείς.Αν και η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων που υποστηρίζουν Η χρήση γλυκοκορτικοειδών είναι χαμηλή, η μακρά κλινική εμπειρία με αυτό το σχήμα, η σημαντική νοσηρότητα που σχετίζεται με μη θεραπευμένη νέφρωση και την υπερβολική νοσηρότητα και θνησιμότητα σχετίζεται με προοδευτική απώλεια νεφρικής λειτουργίας ή νεφρική λειτουργία η αποτυχία, μαζί με τον χαμηλό κίνδυνο βλάβης, όλα υποδηλώνουν α εξαιρετικά ευνοϊκή σχέση κινδύνου-οφέλους. Η σύσταση είναι ισχυρή γιατί, κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, όλα ή σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι ασθενείς με MCD θα ήθελαν να το κάνουν λαμβάνουν τέτοια θεραπεία.

Χρήση πόρων και κόστος.

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι από τα λιγότερο ακριβά διαθέσιμα φάρμακα και δεν απαιτούν παρακολούθηση των θεραπευτικών φαρμάκων. Σε καταστάσεις περιορισμένων πόρων, αυτή η κατηγορία φαρμάκου είναι προσιτή και μπορεί να είναι το μόνο διαθέσιμο.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Οι ανεπιθύμητες παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να είναι περισσότερες σε ορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είναι παχύσαρκοι και εκείνων που έχουν διαβήτη, οστεοπόρωση ή ψυχιατρικές διαταραχές. Σε τέτοιους ασθενείς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της παρατεταμένης θεραπείας με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να συζητηθεί με τους ασθενείς και η εναλλακτική ανοσοκατασταλτική αγωγή με αναστολείς της καλσινευρίνης μπορεί να διερευνηθεί (πρακτικό σημείο 6.2.2.4).

Αιτιολόγηση

Λόγω της σημαντικής μείωσης της νοσηρότητας που σχετίζεται με παρατεταμένη ΝΣ και προοδευτική νεφρική ανεπάρκεια, η Ομάδα Εργασίας θεώρησε ότι αυτή θα έπρεπε να είναι μια ισχυρή σύσταση. Στο Σύμφωνα με τη γνώμη της Ομάδας Εργασίας, τα οφέλη των υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών υπερτερούν των πιθανών βλαβών και αυτή η σύσταση θα μπορούσε να γενικευτεί σε όλους τους ασθενείς με MCD. Αν και τα στοιχεία έχουν περιορισμούς, όπως η έλλειψη μεγάλες, καλά ελεγχόμενες μελέτες σε ενήλικες, αυτοί οι περιορισμοί είναι αντισταθμίζεται από τη μακρά κλινική εμπειρία με τα γλυκοκορτικοειδή και τα στοιχεία από μεγάλες μελέτες παρατήρησης υποδηλώνουν ότι Η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή προκαλεί πρώιμη ύφεση στους ενήλικες MCD παρά καμία θεραπεία. Η σύσταση είναι ισχυρή επειδή, κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, όλα ή σχεδόν όλα καλά ενημερωμένοι ασθενείς θα επέλεγαν να λάβουν υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών ως αρχική θεραπεία της MCD, σε σύγκριση με καμία θεραπεία ή άλλες θεραπείες. Επίσης, η θεραπεία είναι σχετικά φθηνή και απαιτεί ελάχιστη παρακολούθηση

Πρακτικό σημείο 5.3.1

Αλγόριθμος αρχικής θερπείας της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες (σχήμα 44).

Πρακτικό σημείο 5.3.2

Η θεραπεία υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών για τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων δεν θα πρέπει να χορηγείται για περισσότερο από 16 εβδομάδες.

Παρά την έλλειψη αποδεικτικών στοιχείων RCT, μια μέγιστη διάρκεια του Συνιστάται 16 εβδομάδες για να μπορέσει ο ασθενής να φτάσει Άφεση. Αυτή η δήλωση βασίζεται σε μελέτες παρατήρησης υποδηλώνοντας ότι μπορεί να είναι μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας για το MCD απαιτείται στους ενήλικες σε σύγκριση με τα παιδιά. Μόνο το 50% των ασθενών θα ανταποκριθεί μετά από 4 εβδομάδες γλυκοκορτικοειδούς, αλλά ένα επιπλέον 10%-25% μπορεί να ανταποκριθεί μετά από συνολικά 16 εβδομάδες θεραπεία.306.315

Πρακτικό σημείο 5.3.3

Ξεκινήστε τη μείωση των γλυκοκορτικοειδών 2 εβδομάδες μετά την πλήρη ύφεση.

Το βέλτιστο πρωτόκολλο μείωσης των γλυκοκορτικοειδών μετά την ύφεση στους ενήλικες δεν είναι γνωστό. Γενικά, η μείωση των γλυκοκορτικοειδών αρχίζει μετά την επίτευξη ύφεσης. Σε 2 RCT σε παιδιά, 2-3 μήνες αρχικής θεραπείας με πρεδνιζολόνη δεν ήταν κατώτερο από 6 μήνες αρχικής θεραπείας ως προς το χρόνο έναρξης του FRNS.215.217 Δεν υπάρχουν μελέτες που να συγκρίνουν μια ταχεία σε σύγκριση με μια πιο αργή μείωση των γλυκοκορτικοειδών στους ενήλικες. Με βάση την περίπτωση σειρά, τα γλυκοκορτικοειδή συνήθως μειώνονται κατά 5–10 mg/εβδομάδα μετά την επίτευξη ύφεσης για μια συνολική περίοδο έκθεσης σε γλυκοκορτικοειδή περίπου 24 εβδομάδες.306.310.315 Είναι σημαντικό να παρακολουθείται για παρενέργειες του γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς και εξετάστε εναλλακτικούς παράγοντες εάν οι παρενέργειες καθίστανται αναπηρικές ή εάν δεν έχει υπάρξει ύφεση επιτεύχθηκε.

Πρακτικό σημείο 5.3.4

Αν και τα καθημερινά από του στόματος γλυκοκορτικοειδή είναι χρησιμοποιείται συχνότερα για τη θεραπεία του MCD, την οδό και τη συχνότητα του Η χορήγηση μπορεί να εξατομικευτεί ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς.

Ο ρόλος του i.v. μεθυλπρεδνιζολόνη ακολουθούμενη από χαμηλότερη δόση από του στόματος πρεδνιζόνη έναντι της τυπικής δόσης από του στόματος πρεδνιζόνης μόνης συγκρίθηκε σε 2 RCT. Αυτές οι προσεγγίσεις δεν βρέθηκαν να να είναι διαφορετική όσον αφορά την τελική ύφεση και την επακόλουθη ποσοστά υποτροπής.318–320 Μελέτες παρατήρησης σε ενήλικες έχουν δείξει παρόμοια ποσοστά ύφεσης με τα 2 σχήματα.306.321 Για παράδειγμα, σε α μελέτη που συνέκρινε πρεδνιζόνη 1 mg/kg/ημέρα σε 65 ασθενείς και 2 mg/kg κάθε δεύτερη μέρα σε 23 ασθενείς ακολουθούμενο από κωνικό, εκεί δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο ποσοστό πλήρους ύφεσης, χρόνος μέχρι την ύφεση, ρυθμός υποτροπής, χρόνος μέχρι την πρώτη υποτροπή ή ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ των ομάδων θεραπείας.306

Πρακτικό σημείο 5.3.5

Για ασθενείς στους οποίους χορηγούνται γλυκοκορτικοειδή μπορεί να αντενδείκνυται σχετικά, σκεφτείτε την αρχική θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη, ένα CNI ή MMF.

Υπάρχουν λίγες μελέτες σχετικά με σχήματα που δεν περιέχουν γλυκοκορτικοειδή ή δεν περιέχουν γλυκοκορτικοειδή για το αρχικό επεισόδιο MCD. Αυτές οι θεραπείες εξετάζονται σε ασθενείς που έχουν συγγενή αντενδείξεις (σοβαρή υπεργλυκαιμία, προϋπάρχουσα οστεοπόρωση ή οστεοπενία ή ψύχωση που προκαλείται από γλυκοκορτικοστεροειδή) ή είναι απρόθυμοι να λάβουν γλυκοκορτικοειδή. Το Cyclophospha mide307,322-324 και η κυκλοσπορίνη325 σχετίζονται με ποσοστά ύφεσης περίπου 75% με αυτήν την περιορισμένη εμπειρία (Εικόνα 45). Σε RCT 116 ασθενών, μυκοφαινολικό νάτριο (SMP) με μειωμένη δόση πρεδνιζόνης (0,5 mg/kg/ημέρα, μέγιστο δόση 40 mg ημερησίως) ήταν παρόμοια με τη συμβατική υψηλή δόση πρεδνιζόνη μόνη της (1 mg/kg/ημέρα, μέγιστη δόση 80 mg ημερησίως) στην πρόκληση ύφεσης με συγκρίσιμα ποσοστά υποτροπής μετά ολοκλήρωση της θεραπείας. Η συχνότητα των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν επίσης παρόμοια μεταξύ των σκελών θεραπείας.326 Σε μια RCT που συγκρίνει από του στόματος tacrolimus 0,05 mg/kg δύο φορές ημερησίως με πρεδνιζολόνη 1 mg/kg ημερησίως έως 60 mg, πλήρης Τα ποσοστά ύφεσης και τα ποσοστά υποτροπής δεν διέφεραν μεταξύ τους τα 2 σκέλη.327 Rituximab (4 εβδομαδιαίες δόσεις των 375 mg/m2 ) ήταν χρησιμοποιήθηκε για τη θεραπεία 6 ασθενών με MCD ως θεραπεία πρώτης γραμμής, με 5 από τους 6 ασθενείς που υποβάλλονται σε πλήρη ύφεση και 1 ασθενής παρουσιάζοντας μείωση της πρωτεϊνουρίας κατά 75%.328 Κανένας ασθενής υποτροπίασε κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης 8–36 μηνών παρά την ανάκτηση του αριθμού Β-κυττάρων.

5.3.1 Θεραπεία των υποτροπών


Το νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι μια υποτροπιάζουσα ασθένεια. Οι περισσότεροι ασθενείς θα υποτροπιάσουν σπάνια μετά την ύφεση, αλλά μια σημαντική μειοψηφία θα υποτροπιάσει συχνά ή εξαρτώνται από στεροειδή. Έως και το 33% των ασθενών θα γίνουν συχνοί υποτροπιάζοντες (11%–29%) ή εξαρτημένοι από στεροειδή (14%–30%).306,307,316,320 Ορισμοί της ύφεσης και η υποτροπή που είναι χρήσιμα στην κλινική ταξινόμηση του νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων είναι παρέχεται στο (σχήμα 46). Η βέλτιστη διάρκεια του γλυκοκορτικοειδούς θεραπεία σε υποτροπιάζουσα νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων δεν είναι γνωστή. Ένα σχήμα είναι να χορηγήστε πρεδνιζόνη από το στόμα σε ημερήσια δόση 1 mg/kg (μέγιστη δόση 80 mg/ημέρα) για 4 εβδομάδες ή έως ότου επιτευχθεί ύφεση επιτυγχάνεται, ακολουθούμενη από μειώσεις 5 mg κάθε 3-5 ημέρες έως διακοπή εντός 1-2 μηνών. Για επακόλουθες υποτροπές, εάν δεν είναι συχνές (π.χ. <3 ανά έτος), Η παρατεταμένη χρήση γλυκοκορτικοειδών σχετίζεται με παρενέργειες συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Cushing, της παχυσαρκίας, της δυσανεξίας στη γλυκόζη, απώλεια οστού και καταρράκτης.329 Πολλά φάρμακα είναι αποτελεσματικά στην FR/ SD νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων και μπορεί να επιτρέψει μειωμένη έκθεση ή εξάλειψη των γλυκοκορτικοειδών (σχήμα 45)

Πρακτικό σημείο 5.3.3.1

Αλγόριθμος για την αντιμετώπιση του συχνά υποτροπιάζον (FR)/εξαρτώμενο από στεροειδή (SD) νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες (σχήμα 47).

Πρακτικό σημείο 5.3.3.2

Αντιμετωπίστε τις σπάνιες υποτροπές με glu cocorticoids (σχήμα 46)

Οι σπάνιες υποτροπές μπορούν να αντιμετωπιστούν με γλυκοκορτικοειδή χωρίς να προκληθούν σημαντικές παρενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι περιορισμένο. Η δόση και η διάρκεια της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή σε ασθενείς με σπάνιες υποτροπές δεν έχουν διερευνηθεί πλήρως. Σε 1 μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 20–30 mg πρεδνιζολόνη για τουλάχιστον 7 ημέρες ή επιπλέον με κυκλοφωσφαμίδη έως ότου η πρωτεϊνουρία επανέλθει στο φυσιολογικό εύρος, υποδηλώνοντας ότι οι υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών, όπως με η αρχική θεραπεία του νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων, μπορεί να μην χρειάζεται.330 Με παρατεταμένα και επαναλαμβανόμενα μαθήματα, δυνατότητα σωρευτικής μπορεί να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. υπεργλυκαιμία και απώλεια οστικής μάζας). Ενα RCT 52 ενηλίκων ασθενών με νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων στην πρώτη τους υποτροπή Η νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων σύγκρινε την κυκλοσπορίνη (AUC 1700–2000 ng/ml [1414– 1664 nmol/l]) σε συνδυασμό με πρεδνιζολόνη 0,8 mg/kg/ημέρα έναντι πρεδνιζολόνη 1,0 mg/kg/ημέρα και έδειξε χαμηλότερη πρωτεϊνουρία, βελτιωμένη λευκωματίνη ορού και μικρότερος χρόνος μέχρι την ύφεση στο ομάδα κυκλοσπορίνης σε περίοδο παρακολούθησης 6 μηνών.331

Σύσταση 5.3.1.1

Συνιστάται η χορήγηση Συνιστούμε κυκλοφωσφαμίδη, ριτουξιμάμπη, CNI ή μυκοφαινολικό ανάλογα οξέος (MPAA) για τη θεραπεία της συχνά υποτροπιάζουσα/εξαρτώμενη από στεροειδή MCD, αντί πρεδνιζόνη μόνη ή χωρίς θεραπεία (1C). για τη νόσο των ελαχίστων αλλοιωσεων (1C).

Αυτή η σύσταση δίνει μια σχετικά μεγαλύτερη αξία αποφεύγοντας τη νοσηρότητα που σχετίζεται με την παρατεταμένη έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή σε FR/SD MCD. Δίνει σχετικά χαμηλότερη τιμή τα χαμηλής ποιότητας στοιχεία που υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα του cyclophos phamide, rituximab, CNIs και αναλόγων μυκοφαινολικού οξέος (MPAA) και χαμηλότερη αξία για το υψηλότερο κόστος αυτών των εναλλακτικών παράγοντες σε σύγκριση με την πρεδνιζόνη. Η επιλογή της θεραπείας για FR/ Το SD MCD μπορεί να ενημερωθεί από την προτίμηση του ασθενούς, τις παρενέργειες του φαρμάκου, το κόστος και τη διαθεσιμότητα, καθώς υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία που να προτείνουν 1 κατηγορία φαρμάκων έναντι της άλλης.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Καθώς το MCD είναι μια ευαίσθητη στα στεροειδή ασθένεια, άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα είναι αναμένεται να εργαστεί σε αυτόν τον πληθυσμό. CNI (κυκλοσπορίνη, tacrolimus), κυκλοφωσφαμίδη, rituximab και MPAA (MMF, SMP) έχουν όλα αναφερθεί ότι είναι αποτελεσματικά θεραπείες για FR/SD MCD.

Κλινικά οφέλη.

Μελέτες παρατήρησης και μικρές RCT έδειξε ότι και οι 4 κατηγορίες παραγόντων μειώνουν το ποσοστό υποτροπών και προκαλούν ύφεση σε ενήλικες ασθενείς με FR/SD MCD (Εικόνα 48277,306,315,332–338,340). Τα ποσοστά αποτελεσματικότητας κυμαίνονται από 70% σε 90% στη διατήρηση της ύφεσης. Γενικά, αυτοί οι πράκτορες είναι άρχισε μετά την πρόκληση ύφεσης με γλυκοκορτικοειδή. Μπορεί δεν είναι δυνατή η πλήρης απόσυρση των γλυκοκορτικοειδών ασθενείς που λάμβαναν γλυκοκορτικοειδή συντήρησης, σε άποψη της πιθανότητας καταστολής των επινεφριδίων.

Κυκλοφωσφαμίδη

n ασθενείς που παρουσιάζουν FR/SD παρενέργειες από τα γλυκοκορτικοειδή, η κυκλοφωσφαμίδη έχει παραδοσιακά ήταν ο προτιμώμενος πράκτορας δεύτερης γραμμής. Αυτό η πρακτική προεκτίθεται από κλινικές δοκιμές σε παιδιά, όπως υπάρχει σχετική έλλειψη δεδομένων σε ενήλικες που είναι κυρίως από μελέτες παρατήρησης, 306,315,331 και 1 RCT συγκρίνοντας τακρόλιμους με κυκλοφωσφαμίδη.332 Οι κίνδυνοι της υπογονιμότητας, αν και μικρό, πρέπει να αντιμετωπιστεί σε ασθενείς του αναπαραγωγική ηλικία. Ένα μόνο πρόγραμμα από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης είναι σχετίζεται με ύφεση στην πλειονότητα των ασθενών που είναι FR/SD. Παρατεταμένη θεραπεία (>12 εβδομάδες) και επαναλαμβανόμενα μαθήματα της κυκλοφωσφαμίδης θα πρέπει να αποφεύγεται, ενόψει της σωρευτικές τοξικότητες. Η κυκλοφωσφαμίδη τείνει να είναι σχετίζεται με πιο διαρκή ποσοστά ύφεσης από το CNI.333 Σε σύγκριση με 8 εβδομάδες θεραπείας, 12 εβδομάδες θεραπείας με Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να συσχετιστεί με πιο ανθεκτικό υφέσεις σε SD MCD.307

Ριτουξιμάμπη

n ασθενείς που παρουσιάζουν FR/SD παρενέργειες από τα γλυκοκορτικοειδή, η κυκλοφωσφαμίδη έχει παραδοσιακά ήταν ο προτιμώμενος πράκτορας δεύτερης γραμμής. Αυτό η πρακτική προεκτίθεται από κλινικές δοκιμές σε παιδιά, όπως υπάρχει σχετική έλλειψη δεδομένων σε ενήλικες που είναι κυρίως από μελέτες παρατήρησης, 306,315,331 και 1 RCT συγκρίνοντας τακρόλιμους με κυκλοφωσφαμίδη.332 Οι κίνδυνοι της υπογονιμότητας, αν και μικρό, πρέπει να αντιμετωπιστεί σε ασθενείς του αναπαραγωγική ηλικία. Ένα μόνο πρόγραμμα από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης είναι σχετίζεται με ύφεση στην πλειονότητα των ασθενών που είναι FR/SD. Παρατεταμένη θεραπεία (>12 εβδομάδες) και επαναλαμβανόμενα μαθήματα της κυκλοφωσφαμίδης θα πρέπει να αποφεύγεται, ενόψει της σωρευτικές τοξικότητες. Η κυκλοφωσφαμίδη τείνει να είναι σχετίζεται με πιο διαρκή ποσοστά ύφεσης από το CNI.333 Σε σύγκριση με 8 εβδομάδες θεραπείας, 12 εβδομάδες θεραπείας με Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να συσχετιστεί με πιο ανθεκτικό υφέσεις σε SD MCD.307

Αναστολείς της καλσινευρίνης

n ασθενείς που παρουσιάζουν FR/SD παρενέργειες από τα γλυκοκορτικοειδή, η κυκλοφωσφαμίδη έχει παραδοσιακά ήταν ο προτιμώμενος πράκτορας δεύτερης γραμμής. Αυτό η πρακτική προεκτίθεται από κλινικές δοκιμές σε παιδιά, όπως υπάρχει σχετική έλλειψη δεδομένων σε ενήλικες που είναι κυρίως από μελέτες παρατήρησης, 306,315,331 και 1 RCT συγκρίνοντας τακρόλιμους με κυκλοφωσφαμίδη.332 Οι κίνδυνοι της υπογονιμότητας, αν και μικρό, πρέπει να αντιμετωπιστεί σε ασθενείς του αναπαραγωγική ηλικία. Ένα μόνο πρόγραμμα από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης είναι σχετίζεται με ύφεση στην πλειονότητα των ασθενών που είναι FR/SD. Παρατεταμένη θεραπεία (>12 εβδομάδες) και επαναλαμβανόμενα μαθήματα της κυκλοφωσφαμίδης θα πρέπει να αποφεύγεται, ενόψει της σωρευτικές τοξικότητες. Η κυκλοφωσφαμίδη τείνει να είναι σχετίζεται με πιο διαρκή ποσοστά ύφεσης από το CNI.333 Σε σύγκριση με 8 εβδομάδες θεραπείας, 12 εβδομάδες θεραπείας με Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να συσχετιστεί με πιο ανθεκτικό υφέσεις σε SD MCD.307

Μυκοφαινολική μοφετίλη

n ασθενείς που παρουσιάζουν FR/SD παρενέργειες από τα γλυκοκορτικοειδή, η κυκλοφωσφαμίδη έχει παραδοσιακά ήταν ο προτιμώμενος πράκτορας δεύτερης γραμμής. Αυτό η πρακτική προεκτίθεται από κλινικές δοκιμές σε παιδιά, όπως υπάρχει σχετική έλλειψη δεδομένων σε ενήλικες που είναι κυρίως από μελέτες παρατήρησης, 306,315,331 και 1 RCT συγκρίνοντας τακρόλιμους με κυκλοφωσφαμίδη.332 Οι κίνδυνοι της υπογονιμότητας, αν και μικρό, πρέπει να αντιμετωπιστεί σε ασθενείς του αναπαραγωγική ηλικία. Ένα μόνο πρόγραμμα από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης είναι σχετίζεται με ύφεση στην πλειονότητα των ασθενών που είναι FR/SD. Παρατεταμένη θεραπεία (>12 εβδομάδες) και επαναλαμβανόμενα μαθήματα της κυκλοφωσφαμίδης θα πρέπει να αποφεύγεται, ενόψει της σωρευτικές τοξικότητες. Η κυκλοφωσφαμίδη τείνει να είναι σχετίζεται με πιο διαρκή ποσοστά ύφεσης από το CNI.333 Σε σύγκριση με 8 εβδομάδες θεραπείας, 12 εβδομάδες θεραπείας με Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να συσχετιστεί με πιο ανθεκτικό υφέσεις σε SD MCD.307

Ανεπιθύμητες ενέργειες.

Και οι 4 κατηγορίες πρακτόρων σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων. Τα CNI είναι δυνητικά νεφροτοξικά, αλλά με χαμηλότερα επίπεδα ορού που χρησιμοποιούνται σε MCD, αυτή την πλευρά Το αποτέλεσμα είναι ασυνήθιστο.60 Παράγοντες κινδύνου για σωληναρισιακές βλάβες στην παιδική ηλικία Το MCD περιελάμβανε χρήση κυκλοσπορίνης για >24 μήνες και παρουσία βαριάς πρωτεϊνουρίας για >30 ημέρες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοσπορίνη.61 Οι πιθανές παρενέργειες του Η κυκλοφωσφαμίδη, το MPAA και το rituximab συζητούνται στο Κεφάλαιο 1. Η κυκλοφωσφαμίδη είναι γενικά καλά ανεκτή σε τη δόση που χρησιμοποιείται στο FR/SD MCD και όταν περιορίζεται σε μία δόση σειρά μαθημάτων

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Μέχρι σήμερα, δεν έχουν υπάρξει RCT εξέταση της χρήσης κυκλοφωσφαμίδης ή ριτουξιμάμπης σε ενήλικες με MCD με FR/SD NS. Αρκετές RCT εξέτασαν τη χρήση των CNI σε σύγκριση με γλυκοκορτικοειδή μόνα τους σε ενήλικες με MCD και NS.331,341,342 Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων για αυτές τις RCT είναι χαμηλή επειδή υπάρχουν ανησυχίες για σοβαρό κίνδυνο μεροληψίας λόγω διαφόρων περιορισμοί μελέτης και σοβαρή ανακρίβεια, καθώς υπάρχουν μόνο α λίγες μελέτες, με χαμηλό αριθμό συμμετεχόντων (Συμπληρωματικός Πίνακας S27317,331,341–343). Αυτά τα RCT δεν το έκαναν αναφέρετε κρίσιμα κλινικά αποτελέσματα, θνησιμότητα από κάθε αιτία ή νεφρό αποτυχία.

Αξίες και προτιμήσεις

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η Το πιθανό όφελος από τη μειωμένη έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή είναι σημαντικό για τους ασθενείς. Ωστόσο, καθεμία από τις 4 εναλλακτικές θεραπείες είναι συνδέονται με πιθανές ανταλλαγές. Αυτά περιλαμβάνουν την αυξημένη επιβάρυνση της χορήγησης δύο φορές την ημέρα με CNI και MPAA, και την ανάγκη για συχνές αιματολογικές εξετάσεις για την παρακολούθηση της δοσολογίας και παρενέργειες με CNI. Αν και η κυκλοφωσφαμίδη έχει α σχετικά χαμηλό κίνδυνο παρενεργειών και είναι λιγότερο δαπανηρή σε σύγκριση Από τις άλλες 3 κατηγορίες, οι ασθενείς σε αναπαραγωγική ηλικία μπορεί να προτιμούν για την αποφυγή της κυκλοφωσφαμίδης λόγω του κινδύνου υπογονιμότητας. Το rituximab μπορεί να προτιμάται από τους ασθενείς, όπως είναι το φάρμακο δίνεται ως ενιαίο μάθημα για επαγωγή

Χρήση πόρων και κόστος.

Τα φάρμακα που συζητούνται σε αυτό τμήμα, ιδιαίτερα το rituximab, είναι πιο ακριβά από γλυκοκορτικοειδή. Τα επίπεδα των CNI στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται συνεχώς, αυξάνοντας το κόστος. Η κυκλοφωσφαμίδη είναι λιγότερο ακριβό από τις άλλες 3 κατηγορίες, είναι ευρέως διαθέσιμο, και δεν απαιτεί πρόσθετες εργαστηριακές δοκιμές χωριστά από την παρακολούθηση των μετρήσεων του περιφερικού αίματος. Τα MPAA είναι εύκολο στη χρήση και δεν απαιτούν παρακολούθηση ορού, αλλά κοστίζουν μπορεί να είναι περιοριστικός παράγοντας. Το Rituximab είναι το πιο ακριβό μεταξύ αυτά τα φάρμακα, αλλά το κόστος μειώθηκε με την εμφάνιση του βιοομοειδείς παράγοντες.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Δεν υπάρχουν γνωστά διαφορές στις αποκρίσεις θεραπείας των παραγόντων δεύτερης γραμμής με βάση το φύλο και την εθνικότητα. Η χρήση της κυκλοφωσφαμίδης σχετίζεται με κίνδυνο υπογονιμότητας. Τα MPAA, το cyclophospha mide και το rituximab αντενδείκνυνται στην εγκυμοσύνη. CNI ταξινομούνται ως Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) φάρμακα κατηγορίας Γ στην εγκυμοσύνη. Ασθενείς που εξετάζονται για Η κυκλοφωσφαμίδη ή η ριτουξιμάμπη θα πρέπει να ελέγχονται για HBV πριν από τη χορήγηση του φαρμάκου. Γενικά, οι ασθενείς με FR που βρίσκονται σε υποτροπή υποβάλλονται σε υποτροπή με γλυκοκορτικοειδών μέχρι να επιτευχθεί ύφεση πριν από την εισαγωγή ενός παράγοντα δεύτερης γραμμής. Μετά την εισαγωγή του δεύτερου φάρμακο, το γλυκοκορτικοειδές μειώνεται αργά, γενικά πάνω από 2–4 εβδομάδες όπως είναι ανεκτό. Μετά από 3–6 μήνες, εάν ο ασθενής παραμείνει εξαρτάται από τα γλυκοκορτικοειδή, τότε το νέο φάρμακο θα πρέπει να είναι διακοπεί και εξετάζονται άλλες θεραπείες. Σε περίπτωση υποτροπής κατά τη διάρκεια της φαρμακευτικής θεραπείας, αύξηση ή επανάληψη των γλυκοκορτικοειδών όπως στο αρχικό επεισόδιο της Προτείνεται το MCD, ακολουθούμενο από μείωση σε διάστημα 2-4 εβδομάδων, ανάλογα με την ανταπόκριση. Οι προτεινόμενες φαρμακευτικές αγωγές που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της MCD ενηλίκων παρατίθενται στο Σχήμα 45.

Αιτιολόγηση

Κατά τη γνώμη της Ομάδας Εργασίας, αυτή η σύσταση είναι ισχυρές λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών που συμβαίνουν με τα γλυκοκοροειδή σε ενήλικες ασθενείς με FR/SD MCD και τα χαμηλής ποιότητας στοιχεία που υποδηλώνουν ότι οι 4 κατηγορίες φαρμάκων είναι αποτελεσματική στη μείωση των ποσοστών υποτροπής. Η Ομάδα Εργασίας το ένιωσε αυτό τα οφέλη αυτών των φαρμάκων υπερτερούν των πιθανών αρνητικών συμβάντα που σχετίζονται με τις θεραπείες. Οι περισσότεροι καλά ενημερωμένοι ασθενείς θα επέλεγαν να μειώσουν/διακόψουν τα γλυκοκορτικοειδή μια προσπάθεια μείωσης/αποφυγής παρενεργειών. ωστόσο, το βέλτιστο ο παράγοντας δεύτερης γραμμής δεν είναι καλά καθορισμένος. Παράγοντες που πρέπει να είναι που αντιμετωπίζονται με πλήρη συμμετοχή του ασθενούς περιλαμβάνουν τη σχετική αποτελεσματικότητα, τις ανεπιθύμητες ενέργειες, τη διάρκεια της θεραπείας και κόστος για κάθε κατηγορία φαρμάκων πριν λάβετε απόφαση για το επιλογή φαρμάκου

Ερευνητικές συστάσεις

Αν και η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είναι συχνά αποτελεσματική, α σημαντική μειοψηφία ασθενών δεν ανταποκρίνονται και τελικά χρειάζονται θεραπεία δεύτερης γραμμής. Μελέτες που προσδιορίζουν ασθενείς που είναι πιθανό/απίθανο να ανταποκριθούν στα γλυκοκορτοειδή, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης βιοδεικτών ή γονιδιωματικών προσέγγιση, θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια πιο ακριβή, βασισμένη σε λογική θεραπεία. Μελέτες για την αντιμετώπιση της νοσηρότητας των μακροχρόνιων γλυκοκορτικοειδών, τη βέλτιστη διάρκεια θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή (βραχύς έναντι μεγάλης διάρκειας) και η αποτελεσματικότητα των σχημάτων φειδωλών γλυκοκορτικοειδών/ελεύθερων γλυκοκορτικοειδών σε ενήλικες MCD RCTs rituximab, CNI, κυκλοφωσφαμίδης και MPAA σε SD/FR MCD, συμπεριλαμβανομένης της βέλτιστης δόσης και διάρκειας του θεραπεία Διερεύνηση του ρόλου της λεβαμισόλης σε ενήλικες MCD

Κεφάλαιο 6: Εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (FSGS) στους ενήλικες

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις θεραπείας για ενήλικες ασθενείς που παρουσιάζουν πρωτεϊνουρία και ιστολογικές αλλοιώσεις εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης.

Ονοματολογία

Η ονοματολογία που περιβάλλει την ταξινόμηση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης ήταν ασαφής και συγκεχυμένη, εν μέρει επειδή ένα ιστοπαθολογικό πρότυπο βλάβης έχει επίσης θεωρηθεί ως μια ξεχωριστή νόσος. Ομοίως, η παραδοσιακή ταξινόμηση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης δεν αντανακλάται στην κλινική παρουσίαση και τις διαγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις σε ασθενείς με βλάβη εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης στη βιοψία νεφρού. Επομένως, η Ομάδα Εργασίας πρότεινε αλλαγές στην ονοματολογία της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης για τη βελτίωση της κλινικής χρησιμότητας και την παροχή σαφήνειας σχετικά με την υποκείμενη παθοφυσιολογία. Το σχήμα 49 παρέχει μια επισκόπηση της προτεινόμενης ταξινόμησης της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης και το σχήμα 52 παραθέτει τις δευτεροπαθείς αιτίες με πρότυπο εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης στη νεφρική βιοψία.

Πρωτοπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Οι όροι 'πρωτοπαθής' και 'ιδιοπαθής' εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση έχουν χρησιμοποιηθεί εναλλακτικά, οδηγώντας σε μεγάλη σύγχυση αναφορικά με την ονοματολογία της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Η Ομάδα Εργασίας προτείνει την εξάλειψη του όρου 'ιδιοπαθής' για την περιγραφή οιουδήποτε τύπου εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης και εγκρίνει τους ακόλουθους ορισμούς για το εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση στο μέλλον.

Ορίζεται ως πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση το κλινικό - ιστοπαθολογικό σύνδρομο στο οποίο στη νεφρική βιοψία το μεν φωτονικό μικροσκόπιο αποκαλύπτει αλλοιώσεις εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, το δε ηλεκτρονικό μικροσκόπιο διάχυτη εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων, αφενός και κλινικά οι ασθενείς εμφανίζουν νεφρωσικό σύνδρομο, αφετέρου. Το νεφρωσικό σύνδρομο ορίζεται ως πρωτεϊνουρία > 3,5 g την ημέρα, υπολευκωματιναιμία (< 30 g/l), που συχνά, αλλά όχι απαραίτητα, συνοδεύεται από δυσλιπιδαιμία και οίδημα. Κατά την εξέταση η διάγνωση της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, προϋποθέτει την απουσία άλλης αναγνωρίσιμης αίτιας εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Αν και το κλινικο - ιστοπαθολογικό σύνδρομο του πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης έχει αποδοθεί σε κυκλοφορούντα παράγοντα διαπερατότητας, αυτός ο παράγοντας δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Επί του παρόντος, η μόνη μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης που μπορεί εύλογα να αποδοθεί σε κυκλοφορούντα παράγοντα διαπερατότητας είναι η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση που υποτροπιάζει γρήγορα μετά από νεφρική μεταμόσχευση και μπορεί να αντιμετωπιστεί επιτυχώς με πλασμαφαίρεση για την απομάκρυνση του παράγοντα.

Η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση μπορεί επίσης να παρατηρηθεί επί απουσίας γενετικής ή προσδιορίσιμης δευτεροπαθούς αιτίας, χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο και χωρίς διάχυτη απόσυσρη των ποδοειδών προσεκβολλών των ποδοκυττάρων στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο της νεφρικής βιοψίας. Αυτή η μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης διαφέρει από την πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ως προς τις κλινικές και ιστολογικές εκδηλώσεις της. Προτείνετε να αναφέρεται αυτή η νόσος ως εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση απροσδιόριστης αιτιολογίας. Είναι ευνόητο ότι οι ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση απροσδιόριστης αιτίας μπορεί να έχουν στη πραγματικότητα δευτεροπαθή ή γενετική μορφή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, που δεν έχουν ακόμη προσδιορισθεί.

Δευτεροπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση

Οι περιπτώσεις, στις οποίες ένα πρότυπο εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, με ή χωρίς διάχυτη απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων, προκύπτει στο πλαίσο μιας τεκμηριωμένης παθοφυσιολογικής διαδικασίας που είναι γνωστό ότι προκαλεί εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, αναφέρονται ως δευτεροπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Οι γνωστές / τεκμηριωμένες υποκείμενες αιτιολογίες της δευτεροπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης παρατίθενται στο σχήμα 52.

Γενετικές μορφές εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης

Οι αλλοιώσεις εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης μπορεί να αναπτυχθούν σε ασθενείς που έχουν μεταλλάξεις σε πρωτεΐνες των ποδοκυττάρων ή της σπειραματικής βασικής μεμβράνης. Η αναζήτηση γενετικής αιτίας δεν αποτελεί εξέταση ρουτίνας σε ενήλικες με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (Ενότητα 6.1.2. Γενετικός έλεγχος), αλλά θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά περίπτωση. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με γενετικές μορφές εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης είναι συχνά νέοι, έχουν οικογενειακό ιστορικό νεφρικής νεφρού, και κλινικό σύνδρομο χαρακτηριστικό και τυπικά ανθεκτικό στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Εάν υπάρχει αναγνωρίσιμη γενετική αιτία της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, η νόσος ταξινομείται ως γενετική εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (σχήμα 52).

Ύφεση, υποτροπή, αντίσταση και εξάρτηση

Δεν υπάρχει συναίνεση ως προς τους ορισμούς της ύφεσης, της αντίστασης ή της υποτροπής σε ενήλικες με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Σύμφωνα με τη κρίση της Ομάδας Εργασίας η εναρμόνιση αυτών των ορισμών για την εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων σε ενήλικες θα απλοποιήσει τις επιδημιολογικές συγκρίσεις και θα ενοποιήσει τις θεραπευτικές προσεγγίσεις σε ενήλικες με ιδιοπαθές νεφρωσικό σύνδρομο. Οι προτεινόμενοι ορισμοί για την ύφεση, την υποτροπή, την αντοχή στη θεραπεία και την εξάρτηση από τη θεραπεία παρατίθενται στο σχήμα 50.

6.1 Διάγνωση

6.1.1 Διαφορο-διάγνωση μεταξύ πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης


Πρακτικό σημείο 6.1.1.1

Οι ενήλικες με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση που δεν έχουν νεφρωσικό σύνδρομο θα πρέπει να αξιολογηθούν για δευτεροπαθή αιτία (σχήμα 51 και σχήμα 52).

Μια προτεινόμενη ιστοπαθολογική ταξινόμηση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης πρότεινε τη διάκριση μεταξύ διαφορετικών παραλλαγών βλάβης της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης στη βιοψία νεφρού.344 Αν και η εμφάνιση ορισμένων παραλλαγών μπορεί να συνηγορεί υπέρ δευτεροπαθούς μορφής εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, η προγνωστική αξία της ιστοπαθολογικής ταξινόμησης για τη διαφοροποίηση μεταξύ πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης ήταν ασυνεπής.345-347 Επιπλέον, κανένα ιστοπαθολογικό χαρακτηριστικό δεν είναι παθογνωμονικό της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Κατά συνέπεια, αν και η διάχυτη απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων στο ηλεκτρονικό μικροσκοπία εμφανίζεται συνήθως στη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, η μεταβλητότητα στο ποσοστό και τη σπειραματική έκταση της απόσυρσης των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων στις δευτεροπαθείς μορφές εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης υποδηλώνει ότι αυτό το εύρημα δεν είναι εντελώς ειδικό για τη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.348,349 Παρόμοια, η διάχυτη απόσυρση των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων μπορεί να μην είναι σε θέση να διαφοροποιήσει τη πρωτοπαθή από τις γενετικές μορφές εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Αντίστροφα, η απουσία διάχυτης απόσυρσης των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων δεν αποκλείει τη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση εντελώς, και σε μία σειρά, ορισμένοι ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση είχαν χαμηλό ποσοστό απόσυρσης των ποδοειδών προσεκβολών των ποδοκυττάρων έως και 30%.350

Το νεφρωσικό σύνδρομο εκδηλώνεται σε ποσοστό 54 - 100% των ασθενών με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.347,351-353 Η μεταβλητότητα της επίπτωσης του νεφρωσικού συνδρόμου έχει αποδοθεί στην ένταξη μη αναγνωρισμένων δευτεροπαθών μορφών εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης σε ορισμένες μελέτες. Η πρωτοπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση τυπικά χαρακτηρίζεται από απότομη έναρξη έντονης πρωτεϊνουρίας, και σε μία σειρά, στην οποία εξαιρέθηκαν οι συνθήκες που σχετίζονται με δευτεροπαθείς μορφές εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, το νεφρωσικό σύνδρομο βρέθηκε στο 100% της πρωτοπαθούς εστιακής σπειραματοσκλήρυνσης του πληθυσμού της μελέτης.352 Κατά συνέπεια, σε ασθενείς που δεν εκδηλώνουν νεφρωσικό σύνδρομο τη στιγμή της νεφρικής βιοψίας η διάγνωση της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης θα πρέπει να επανεξετάζεται και να γίνεται έλεγχος για υποκείμενες αιτίες.

6.1.2 Γενετικός έλεγχος


Πρακτικό σημείο 6.1.2.1

Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να είναι σημαντικός για επιλεγμένους ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, και πρέπει να πραγματοποιείται σε εξειδικευμένα κέντρα με τέτοια τεχνογνωσία (σχήμα 53).

Σε ασθενείς με οικογενή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, ή σε ασθενείς με νόσο ανθεκτική στα γλυκοκορτικοειδή πρόσφατες μελέτες έχουν αναφέρει ευρήματα παθογόνων ή πιθανά παθογόνων γενετικών παραλλαγών.354 Ωστόσο, ο ακριβής ρόλος του γενετικού ελέγχου στην διαχείριση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης των ενηλίκων παραμένει αβέβαιος, καθώς αυτός δεν είναι άμεσα προσβάσιμος σε πολλές περιοχές και η τεχνογνωσία για τη διερμηνεία των αποτελεσμάτων των γενετικών εξετάσεων δεν είναι ευρέως διαθέσιμη. Αν και ο γενετικός έλεγχος συνεισφέρει θετικά σε ασθενείς με συγγενή ή βρεφικής έναρξης νόσο, στην οποία υπάρχει ανιχνεύσιμη γενετική αιτία στο 100% και το 57% των ασθενών, αντίστοιχα, σε μία μελέτη,355 φάνηκε ότι η πιθανότητα γενετικής νόσου μειώνεται σημαντικά σε ασθενείς των οποίων η έναρξη της νόσου συμβαίνει μετά την πρώιμη παιδική ηλικία.

Επομένως, δεν υπάρχουν ικανοποιητικά δεδομένα που να υποστηρίζουν ως ρουτίνα τον γενετικό έλεγχο σε όλους τους ενήλικες με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Επιλεγμένοι ασθενείς, όπως εκείνοι με οικογενή νεφρική νόσο ή / και συνδρομικά χαρακτηριστικά, μπορεί να παραπεμφθούν σε εξειδικευμένα κέντρα για περαιτέρω αξιολόγηση εφόσον τότε θεωρείται ότι ο γενετικός έλεγχος θα προσφέρει πιθανά οφέλη (σχήμα 53).356

Αν και η πλειονότητα των ενηλίκων με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ανταποκρίνεται στην ανοσοκαταστολή, η αντίσταση στη θεραπεία είναι ένα κοινό χαρακτηριστικό των γενετικών μορφών εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, και ειδικότερα, η αντίσταση στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είναι ένα σταθερό εύρημα σε όλες οι μορφές γενετικής εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης.354 Επομένως, μια πληρέστερη διαγνωστική πληροφορία αναμένεται όταν διερευνάται το ενδεχόμενο γενετικής εξέτασης σε άτομα που παρουσιάζουν κακή ανταπόκριση σε ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες. Επιπλέον, η ανακάλυψη της γενετικής παραλλαγές σε αυτές τις περιπτώσεις εγείρει το ερώτημα της διακοπής της περαιτέρω ανοσοκαταταλτικής αγωγής.

Επιπλέον, είναι γνωστό ότι η πρωτοπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση υποτροπιάζει μετά από μεταμόσχευση νεφρού με επακόλουθες φτωχότερες εκβάσεις του αλλομοσχεύματος· σε μία συγκεκριμένη μελέτη το 32% παρουσίασε υποτροπή της νόσου εντός 1,5 μήνα (διάμεσος χρόνος) μετά τη μεταμόσχευση.357 Αντίθετα, είναι ευρέως αποδεκτό ότι τα ποσοστά υποτροπής της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης μετά τη μεταμόσχευση είναι σημαντικά χαμηλότερα στις γενετικές μορφές της νόσου, με ορισμένες μελέτες να αναφέρουν μηδενικά ποσοστά υποτροπιάζουσας νόσου μετά από μεταμόσχευση νεφρού.358,359 Επομένως, γενετικός έλεγχος σε ενήλικες με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση για στους οποίους προγραμματίζεται μεταμόσχευση νεφρού μπορεί να παρέχει προγνωστικές πληροφορίες για τις εκβάσεις της μεταμόσχευσης.

Πέραν αυτών, ο γενετικός έλεγχος σε ζώντες συγγενείς δότες είναι σημαντικός για τη παροχή συμβουλών σχετικά με τον κίνδυνο ανάπτυξης νεφρικής νόσου μετά τη μεταμόσχευση, ειδικά σε άτομα που είναι έχουν τις παραλλαγές γενετικού κινδύνου αλλά είναι ασυμπτωματικά κατά την αξιολόγηση. Σε άτομα Αφρικανικής καταγωγής, η παρουσία παραλλαγών γενετικού κινδύνου του γονιδίου APOL1 έχει βρεθεί ότι συσχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Επιπλέον, έχει επίσης αποδειχθεί ότι οι νεφροί που προέρχονται από δότες με παραλλαγές κινδύνου του γονιδίου APOL1 αποτυγχάνουν σε υψηλότερα ποσοστά από τους που προέρχονται από δότες χωρίς παραλλαγές κινδύνου, ενώ ο γονότυπος APOL1 του λήπτη δεν φάνηκε να συσχετίζεται με την επιβίωση του αλλομοσχεύματος.360 Επομένως, σε δότες με υποψία για παραλλαγές κινδύνου του γονιδίου APOL1, ο γενετικός έλεγχος για μεταλλάξεις του APOL1 γόνου μπορεί να παρέχει πληροφορίες τόσο για τον κίνδυνο μελλοντικής νόσησης του δότη όσο και για τις εκβάσεις του αλλομοσχεύματος στον λήπτη.

6.2 Θεραπεία

6.2.1 Διαχείριση της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης απροσδιόριστης αιτιολογίας και της δευτεροπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης


Πρακτικό σημείο 6.2.1.1

Δεν πρέπει να είναι χρησιμοποιείται ανοσοκαταστολή σε ενήλικες ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση απροσδιόριστης αιτιολογίας ή δευτεροπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Οι ενήλικες ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση θα πρέπει να λαμβάνουν την απαραίτητη υποστηρικτική θεραπεία, όπως συνιστάται για όλους τους ασθενείς με επίμονη πρωτεϊνουρία (Κεφάλαιο 1), συμπεριλαμβανομένων του αποκλεισμού του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης, του βέλτιστος έλεγχου της αρτηριακής πίεσης και του περιορισμού της διαιτητικής πρόσληψης άλατος.

Οι ασθενείς με δευτεροπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση λόγω υποκείμενης κατάστασης ή νόσου, θα πρέπει να αντιμετωπίζεται όπως απαιτείται για την πρωτοπαθή ιατρική κατάσταση. Δεν υπάρχουν στοιχεία ή μια priori αιτιολογία που να δικαιολογεί τη χρήση γλυκοκορτικοειδών ή άλλων ανοσοκατασταλτικών παραγόντων σε αυτόν τον πληθυσμό· αντίθετα, η πιθανότητα βλάβης από μια τέτοια αγωγή είναι σαφής.361

Ένα 'αίνιγμα' διαχείρισης προκύπτει σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο και εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση απροσδιόριστης αιτιολογίας.354 Η βιβλιογραφία είναι περιορισμένη για την καθοδήγηση της διαχείρισης αυτής της ομάδας ασθενών. Η Ομάδα Εργασίας προτείνει ότι αυτοί οι ασθενείς να λαμβάνουν υποστηρικτική θεραπεία όπως περιγράφεται παραπάνω, να παρακολουθούνται για την ανάπτυξη νεφρωσικού συνδρόμου και να εξετάζεται το ενδεχόμενο επαναληπτικής βιοψίας νεφρού εάν υπάρχει αλλαγή στην κλινική κατάσταση.

Η νεφρική πρόγνωση στην εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση συσχετίζεται με το μέγεθος και την επιμονή της πρωτεϊνουρίας. Οι μελέτες έχουν δείξει ότι σε ασθενείς με πρωτεϊνουρία μη νεφρωσικού εύρους η 10-ετής νεφρική επιβίωση χωρίς ανοσοκατασταλτική θεραπεία είναι > 90%.314,362-365 Επιπλέον, η μείωση της πρωτεϊνουρίας νεφρωσικού εύρους σε μη νεφρωσικά επίπεδα σε ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση συσχετίστηκε με σημαντική βελτίωση της νεφρική επιβίωση (80% έναντι 40%), σε σύγκριση με τους ασθενείς με επίμονο νεφρωσικό σύνδρομο.366 Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι νεφρικές εκβάσεις των ασθενών χωρίς νεφρωσικό σύνδρομο παραμένουν ευνοϊκές και δεν δικαιολογούνται να εκτεθούν στους κινδύνους της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή.

6.2.2 Αρχική θεραπεία της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης


Σύσταση 6.3.1.1

Συνιστάται η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών από το στόμα σε υψηλή δόση ως πρώτης γραμμής ανοσοκατασταλτική θεραπεία στη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (1D).

Αυτή η σύσταση δίνει σχετικά υψηλότερη αξία στα πολύ χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία για το ενδεχόμενο επίτευξης ύφεσης της πρωτεϊνουρίας σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση με τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, τον αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της χρόνιας νεφρικής νόσου χωρίς ύφεση της πρωτεϊνουρίας, καθώς και για την υψηλή νοσηρότητα και θνητότητα που σχετίζεται με νεφρική ανεπάρκεια, και σχετικά χαμηλότερη αξία στις ανεπιθύμητες ενέργειες των υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Η πραγματική πιθανότητα αυτόματης ύφεσης σε ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και νεφρωσικό σύνδρομο δεν είναι γνωστή, καθώς η πλειονότητα αυτών των ασθενών λαμβάνει ανοσοκαταστολή. Ωστόσο, είναι γενικά αποδεκτό ότι τα ποσοστά αυτόματης ύφεσης είναι > 20%.367,368 Πράγματι, οι ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο έχουν χειρότερη νεφρική πρόγνωση από τη μη νεφρωσικούς ασθενείς, με ποσοστά 10-ετούς νεφρικής επιβίωσης 57% σε σύγκριση με 92% σε αυτούς με χαμηλότερη πρωτεϊνουρία.364 Κατά συνέπεια, πολλές μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι η ύφεση της πρωτεϊνουρίας που προκαλείται από τη θεραπεία συνδέεται με ευνοϊκά ποσοστά νεφρικής επιβίωσης,364,366,367,369 ενώ οι ασθενείς με επίμονη πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν απώλεια της νεφρικής λειτουργίας.364

Πολλές μελέτες σε ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή αυξάνει την πιθανότητα επίτευξης ύφεσης366,370-372· τα δεδομένα από παιδιά είναι παρόμοια. Επομένως, παρά τους εγγενείς κινδύνους της χρήσης γλυκοκορτικοειδών, η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι αμφότερα η φαινομενική αποτελεσματικότητα αυτής της θεραπείας και ο κίνδυνος νεφρικής ανεπάρκειας που σχετίζεται με τη μη επίτευξη ύφεσης της πρωτεϊνουρίας δικαιολογούν τη σύσταση χορήγησης πρεδνιζόνης ως θεραπεία πρώτης γραμμής σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Η αναζήτηση στο μητρώο μελετών Cochrane για τα νεφρά και τις μεταμοσχεύσεις δεν εντόπισε τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που να αξιολογεί τη χρήση γλυκοκορτικοειδών υψηλής δόσης σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και νεφρωσικό σύνδρομο. Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων είναι πολύ χαμηλη, και η βάση των αποδείξεων αυτής της σύστασης εξάγεται από μελέτες παρατήρησης στον ενήλικο πληθυσμό. Τα οφέλη της χρήσης γλυκοκορτικοειδών παρεκτείνονται από τα ισχύοντα στο παιδιατρικό πληθυσμό, στον οποίο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή σε παιδιά με νεφρωσικό σύνδρομο, μερικά από τα οποία είχαν πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Αξίες και προτιμήσεις.

Τα πιθανά οφέλη της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή (συμπεριλαμβανομένης της μείωσης της νοσηρότητας από νεφρωσικό σύνδρομο καθώς και χαμηλότερο κίνδυνο προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας) κρίθηκαν κρίσιμα για τους ασθενείς. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επίσης ότι ο κίνδυνος ζημιών από παρατεταμένη θεραπεία υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολικών επιπλοκών, του αυξημένου κίνδυνου για λοιμώξεις και των επιπτώσεων στην υγεία των οστών είναι επίσης σημαντική για τους ασθενείς.

Η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι οι κλινικά κατάλληλοι και καλά ενημερωμένοι ασθενείς θα επέλεγαν να λάβουν γλυκοκορτικοειδή ως αρχική θεραπεία για τη πρωτπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση με νεφρωσικό σύνδρομο, συγκριτικά με άλλη θεραπεία ή καμία θεραπεία. Μερικοί ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών από τα γλυκοκορτικοειδή ή που δίνουν μεγάλη σημασία στην αποφυγή των σχετικών ανεπιθύμητων ενεργειών μπορεί να επιλέξουν να παραιτηθούν από τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών ως αρχική θεραπεία υπέρ μιας εναλλακτικής ανοσοκατασταλτικής αγωγής. Σύμφωνα με την κρίση της Ομάδας Εργασίας, λίγοι, αν όχι καθόλου καλά ενημερωμένοι ασθενείς, θα επέλεγαν να μην υποβληθούν σε θεραπεία με ανοσοκαταστολή για τη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Χρήση πόρων και κόστος.

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι από τα λιγότερο ακριβά διαθέσιμα φάρμακα και δεν απαιτούν παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων. Σε καταστάσεις περιορισμένων πόρων, αυτή η κατηγορία φαρμάκου είναι προσιτή και μπορεί να είναι η μόνη διαθέσιμη.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Οι ανεπιθύμητες παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να είναι περισσότερες σε ορισμένες υποομάδες ασθενών, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είναι παχύσαρκοι και εκείνων που έχουν διαβήτη, οστεοπόρωση ή ψυχιατρικές διαταραχές. Σε τέτοιους ασθενείς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της παρατεταμένης θεραπείας με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να συζητηθεί με τους ασθενείς και η εναλλακτική ανοσοκατασταλτική αγωγή με αναστολείς της καλσινευρίνης μπορεί να διερευνηθεί (πρακτικό σημείο 6.2.2.4).

Αιτιολόγηση

Αυτή η σύσταση δίνει μεγάλη αξία στα πολύ χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία σχετικά με τη χρήση γλυκοκορτικοειδών για την επίτευξη ύφεσης της πρωτεϊνουρίας σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης που έχουν νεφρωσικό σύνδρομο, με επακόλουθη μείωση της νοσηρότητας και του κινδύνου για νεφρική ανεπάρκεια που αποδίδεται στο νεφρωσικό σύνδρομο. Η σύσταση δίνει χαμηλότερη αξία στις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με χρήση γλυκοκορτικοειδών. Η σύσταση είναι ισχυρή γιατί, δεδομένων της σημαντικής νοσηρότητας από το νεφρωσικό σύνδρομο και του αυξημένου κινδύνου προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας επί επίμονης πρωτεϊνουρίας, η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι η πλειονότητα των ασθενών θα επέλεγε τα γλυκοκορτικοειδή ως την αρχική θεραπεία για την πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Επιπλέον, λόγω του χαμηλού κόστους, της ευρείας διαθεσιμότητας και της εξοικείωσης των ιατρών με τα γλυκοκορτικοειδή, οι περισσότεροι ιατροί θα ήταν πρόθυμοι να επιλέξουν αυτή τη θεραπεία ως την αρχική αγωγή στους περισσότερους ασθενείς χωρίς κλινική αντένδειξη για τα γλυκοκορτικοειδή.

Πρακτικό σημείο 6.2.2.1

Το προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα γλυκοκορτικοειδών για την αρχική θεραπεία της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης περιγράφεται στο σχήμα 54.

Στο σχήμα 54 φαίνεται η αρχική δόση έναρξης των γλυκοκορτικοειδών για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Η υψηλή αρχική δόση, ίση με 1 mg/kg την ημέρα πρεδνιζό(λο)νης παρεκτείνεται κυρίως από τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε παιδιά και έχει χρησιμοποιηθεί σε πολλές μελέτες παρατήρησης σε ενήλικες. Λόγω της ενδεχόμενης τοξικοτήτας της καθημερινής θεραπείας με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών, μία μελέτη παρατήρησης αξιολόγησε τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών κάθε δεύτερη ημέρα σε ηλικιωμένους ασθενείς με εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (πολλαπλοί τύποι) και βρήκε ποσοστά πλήρους ύφεσης περίπου 44% μετά τα 3-5 μήνες θεραπείας,373 συγκρίσιμα με τα αναφερόμενα ποσοστά σε μελέτες που χρησιμοποιούν δόσεις πρεδνιζο(λο)νης στο 1 mg/kg την ημέρα.366,371

Πρακτικό σημείο 6.2.2.2

Η αρχική υψηλή δόση των γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να συνεχιστεί για μέγιστο χρονικό διάστημα 16 εβδομάδων και έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση ή είναι ανεκτή από ασθενείς, όποιο συμβεί νωρίτερα.

Στη θεραπεία του πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, τα γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να χορηγούνταί έως ότου εμφανιστεί ύφεση και στη συνέχεια να γίνει σταδιακή μείωση έως την απόσυρσή τους. Για την αποφυγή της αδικαιολόγητης αύξησης του κινδύνου υποτροπής μετά από ταχεία ύφεση, απαιτείται μια ελάχιστη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας. Αντίστροφα, δεδομένου ότι η πιο παρατεταμένη θεραπεία δεν μπορεί να αυξήσει περαιτέρω την πιθανότητα ύφεσης (ή να μειώσει τον κίνδυνο υποτροπής), απαιτείται και μια μέγιστη συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας ώστε να μην υπάρχει έκθεση στα γλυκοκορτικοειδή χωρίς προδοκώμενο επιπρόσθετο όφελος.

Οι πρώιμες μελέτες είχαν δείξει ότι η πρωτοπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση είναι μια νόσος ανθεκτική στα στεροειδή με δυσοίωνες εκβάσεις.314,362,363,374-376 Ωστόσο, οι μεταγενέστερες μελέτες παρατήρησης απέδειξαν ότι η ανταπόκριση στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή θα μπορούσε να βελτιωθεί με τη χορήγηση υψηλότερης αρχικής δόσης και μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία.314,364,367,369,377 Η βέλτιστη διάρκεια της θεραπείας με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών σε ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και η διάρκεια της θεραπείας για τη διάγνωση της ανθεκτικής στα στεροειδή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης δεν έχουν τεκμηριωμένα προσδιοριστεί. Ωστόσο,  οι ασθενείς δεν είναι πιθανό να ανεχθούν επ' αόριστον τη θεραπεία με υψηλές δόσεις πρεδνιζόνης.

Οι μελέτες παρατήρησης σε ενήλικες ασθενείς με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων έχουν έδειξε ότι η επέκταση της διάρκειας θεραπείας με υψηλή δόση γλυκοκορτικοειδών έως τις 16 εβδομάδες είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του ποσοστού ύφεσης κατά 10-25%.307,315,330,378,379 Η πρωτοπαθής εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ανταποκρίνεται σε μικρότερο βαθμό από τη νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων· ως εκ τούτου είναι απίθανο να υπάρχει πρόσθετο θεραπευτικό όφελος πέραν των 16 εβδομάδων θεραπείας. Ο καθορισμός της μέγιστης διάρκειας θεραπείας με υψηλή δόση πρεδνιζόνης στις 16 εβδομάδες αποφεύγει την πρόωρη επισήμανση της αποτυχίας της θεραπείας και την περιττή θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες δεύτερης γραμμής, οι οποίοι γενικά είναι πιο ακριβοί.

Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία, είναι αβέβαιο κατά πόσο οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή για 16 εβδομάδες είναι σημαντικά χειρότερες συγκριτκά με μικρότερης διάρκειας θεραπείες και αν οι παρενέργειες υπερβαίνουν τα οφέλη στη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, δεδομένου ότι οι μελέτες δεν αναφέρουν με συνέπεια τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Συνεπώς, κατά την κρίση της Ομάδας Εργασίας, η μέγιστη διάρκεια θεραπείας με γλυκοκορτικοστεροειδή υψηλής δόσης θα πρέπει να είναι 16 εβδομάδες καθώς οι μεγαλύτερης διάρκειας θεραπείες σχετίζονται με μειωμένα οφέλη και αυξανόμενη τοξικότητα. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς που είναι πιθανό να ανταποκριθούν στη θεραπεία παρουσιάζουν γενικά κάποιου βαθμού μείωση της πρωτεϊνουρίας πριν τις 16 εβδομάδες, συχνά εντός 4-8 εβδομάδων από την έναρξη της αγωγής.364,367,377 Εάν η πρωτεϊνουρία επιμένει χωρίς να ελαττώνεται, ειδικά σε ασθενείς στους οποίους υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες, η θεραπεία με υψηλή δόση πρεδνοζόνης πρέπει να διακόπτεται πριν τις 16 εβδομάδες και να συζητείται η χορήγηση εναλλακτικής αγωγής.

Πρακτικό σημείο 6.2.2.3

Οι ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση που ανταποκρίνονται στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να λαμβάνουν γλυκοκορτικοειδή για ≥ 6 μήνες.

Η βέλτιστη διάρκεια της αγωγής με γλυκοκορτικοειδή δεν είναι γνωστή. Σε δάφορες μελέτες τα θεραπευτικά σχήματα κυμαίνονταν από 4 έως 24 μήνες, αναφέρονται ποοστά πλήρους και μερικής ύφεσης 28-74% και 0-50%, αντίστοιχα.314,364,367,369 Μια μελέτη διαπίστωσε ότι οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή για >16 εβδομάδες είχε πολύ υψηλότερο ποσοστό ύφεσης 61% έναντι 15% σε αυτούς με διάρκεια θεραπείας 16 εβδομάδες.377 Ομοίως, άλλη μελέτη έδειξε ότι οι ασθενείς που είχαν ανταποκριθεί στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή είχαν λάβει σημαντικά μεγαλύτερη διάμεση τιμή διάρκειας θεραπείας, ίση με 5,7 μήνες.364 Αντίθετα, άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι εάν ένας ασθενής δεν είχε ανταποκριθεί στα γλυκοκορτικοειδή για 6 μήνες, η θεραπεία πέρα ​​από αυτή τη διάρκεια δεν ήταν ευεργετική.367 Λαμβάνοντας υπόψη τη σημαντική τοξικότητα που σχετίζονται με τη παρατεταμένη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, προτείνεται συνολική διάρκεια θεραπείας 6 μηνών. Το σχήμα 54 περιγράφει επίσης μια προτεινόμενη προσέγγιση για τη μείωση των γλυκοκορτικοειδών σε ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Πρακτικό σημείο 6.2.2.4

Σε ενήλικες με σχετικές αντενδείξεις ή δυσανεξία στα γλυκοκορτικοειδή, η εναλλακτική ανοσοκαταστολή με αναστολέα της καλσινευρίνης θα πρέπει συζητείται ως αρχική θεραπεία σε ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (σχήμα 54).

Οι ενήλικες μπορεί να μην ανέχονται καλά τις παρατεταμένες υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών και δεδομένης της μακροχρόνιας φυσικής ιστορίας της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, οι παρενέργειες των γλυκοκορτικοειδών μπορεί να είναι δυσβάστακτες για ορισμένους ασθενείς.380 Επιπλέον, οι ασθενείς που είναι παχύσαρκοι, όσοι έχουν μη ελεγχόμενο διαβήτη, ψυχιατρικές παθήσεις ή σοβαρή οστεοπόρωση θεωρηθείται ότι έχουν σχετικές αντενδειξεις για τα γλυκοκορτικοειδή. Στην ιδανική περίπτωση, τέτοιοι ασθενείς θεωρούνται υποψήφιοι για τη χορήγηση εναλλακτικής, των γλυκοκορτικοειδών, αγωγής. Ωστόσο, δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αξιολόγησης εναλλακτικών ανοσοκατασταλτικών παραγόντων ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τη διαχείριση ενηλίκων με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.

Ωστόσο, οι μελέτες παρατήρησης υποδηλώνουν ότι οι αναστολείς της καλσινευρίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη μείωση της συνολικής έκθεσης ή ακόμα και την αποφυγή της ανάγκης θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή. Μια αναδρομική ανασκόπηση με 51 ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση χρησιμοποίησε χαμηλότερες δόσεις πρεδνιζολόνης σε συνδυασμό είτε με κυκλοσπορίνη είτε με αζαθειοπρίνη σε ασθενείς με παχυσαρκία, οριακό διαβήτη ή οστική νόσο.370 Ο συνδυασμός χαμηλής δόσης πρεδνιζολόνης με αζαθειοπρίνη ή με κυκλοσπορίνη οδήγησαν σε υψηλότερα συνδυασμένα ποσοστά πλήρους και μερικής ύφεσης 80% και 85,7%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με την υψηλή δόση πρεδνιζολόνης μόνης (62,5%). Επιπλέον, μια μικρή μελέτη παρατήρησης έδειξε ότι η μονοθεραπεία με τακρόλιμους πέτυχε μερική ύφεση και στους 6 ασθενείς μετά από 6,5±5,9 μήνες, αποφεύγοντας εξ ολοκλήρου τη χρήση γλυκοκορτικοειδών.381 Περαιτέρω, τα ευνοϊκά αποτελέσματα από τη χρήση του αναστολέα της καλσινευρίνης στη διαχείριση της ανθεκτικής στα στεροειδή πρωπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης παρέχουν πρόσθετη υποστήριξη για τη χρήση των αναστολέων της καλσινευρίνης ως αρχική θεραπευτική επιλογή.

Το σχήμα 54 περιγράφει ένα προτεινόμενο θεραπευτικό σχήμα χορήγησης αναστολέα της καλσινευρίνης ως εναλλακτικής θεραπείας πρώτης γραμμής για ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Άλλες μελέτες παρατήρησης που εξετάζουν τους αναστολείς της καλσινευρίνης ως θεραπεία πρώτης γραμμής για τη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση προτείνουν για τη μέν κυκλοσπορίνη αρχική δόση 3 mg/kg την ημέρα, χωρίς παρακολούθηση των θεραπευτικών επιπέδων και μέση διάρκεια θεραπείας 25 μήνες,370 για το δε τακρόλιμους 4 mg την ημέρα με κατώτερο επίπεδο θεραπευτικού στόχου 4-7 ng/ml (5-9 nmol/l) και μέση διάρκεια θεραπείας 13,6±11,8 μήνες.381

6.3 Ειδικές καταστάσεις

6.3.1 Ανθεκτική στα στεροειδή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση


Σύσταση 6.3.1.1

Για ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ανθεκτική στα στεροειδή, συνιστάται η χορήγηση κυκλοσπορίνης ή τακρόλιμους για ≥ 6 μήνες αντί της συνέχισης της μονοθεραπείας με γλυκοκορτικοειδή ή της μη θεραπείας (1C).

Αυτή η σύσταση δίνει μεγάλη αξία στην επίτευξη ύφεσης της πρωτεϊνουρίας για τη μείωση του κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας και τους υπερβολικούς κινδύνους που σχετίζονται με τη συνεχιζόμενη χρήση γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία με πρεδνιζόνη. Αυτή η σύσταση δίνει χαμηλότερη αξία στο κόστος και τους κινδύνους νεφροτοξικότητας με τη θεραπεία με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους, καθώς και την ανάγκη παρακολούθησης των επιπέδων του φαρμάκου σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αυτούς τους παράγοντες.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Πολλές μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι η μείωση της πρωτεϊνουρίας και η επίτευξη ύφεσης σχετίζονται με βελτιωμένες νεφρικές εκβάσεις,314,351,366,372 και ότι η αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή συνδέεται ισχυρά με τον κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση.314,372 Σε ασθενείς που δεν έχουν επιτύχει ύφεση, η νεφρική επιβίωση στα 5 και 10 έτη αναφέρθηκε ότι ήταν 60-90% και 25-56%, αντίστοιχα.314,362,363,382 Παρά ταύτα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της συνέχιση των υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς που είναι απίθανο να ανταποκριθούν, η φτωχή νεφρική πρόγνωση επί επίμονης πρωτεϊνουρίας σε ασθενείς με αντίσταση στα στεροειδή δικαιολογεί εναλλακτικές στρατηγικές ανοσοκαταστολής για την προσπάθεια επίτευξης ύφεσης. Οι αναστολείς της καλσινευρίνης, κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους, είναι δυο τέτοιες εναλλακτικές.

Η αποτελεσματικότητα της κυκλοσπορίνης έχει αξιολογηθεί σε 2 μικρές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική στα στεροειδή υποτιθέμενη πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Σε μία μελέτη, η κυκλοσπορίνη χρησιμοποιήθηκε ως μονοθεραπεία για 6 μήνες και συνεκρίθη με την υποστηρικτική θεραπεία τόσο σε ενήλικες όσο και σε παιδιατρικούς ασθενείς με ανθεκτικό τα στεροειδή νεφρωσικό σύνδρομο, συμπεριλαμβανομένων της νόσου των ελαχίστων αλλοιώσεων και της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης.284 Η δεύτερη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη περιελάμβανε μόνο ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και συνέκρινε τη θεραπεία 26 εβδομάδων με κυκλοσπορίνη έναντι του εικονικού φαρμάκου.281 Όλοι οι ασθενείς έλαβαν χαμηλή δόση πρεδνιζόνης. Ύφεση επιτεύχθηκε στο 60% και στο 70% του πληθυσμού της μελέτης που έλαβαν κυκλοσπορίνη, αντίστοιχα στις 2 μελέτες.

Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αξιολόγησης του τακρόλιμους σε αυτό το κλινικό πλαίσιο. Ωστόσο, μη ελεγχόμενες μελέτες υποδηλώνουν ότι το τακρόλιμους μπορεί να είναι μια εναλλακτική της κυκλοσπορίνης επιλογή.381,383,384 Μία μη ελεγχόμενη μελέτη εξέτασε τη χρήση του τακρόλιμους σε συνδυασμό με χαμηλή δόση γλυκοκορτικοειδών για 6 μήνες σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και αντοχή στα στεροειδή και επιπλέον με αντίσταση στην κυκλοσπορίνη ή με εξάρτηση από τη κυκλοσπορίνη.384 Πλήρης και μερική ύφεση εμφανίστηκε σε 40% και 8%, αντίστοιχα, με μέσο χρόνο για την επίτευξη ύφεσης περίπου 3 μήνες. Οξεία αναστρέψιμη μείωση του GFR εμφανίστηκε στο 40% περίπου των ασθενών. Άλλη μια προοπτική μελέτη αξιολόγησε τη χρήση τακρόλιμους σε ενήλικες ασθενείς ανθεκτική στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση για 48 εβδομάδες και διαπίστωσε βελτιωμένα συνολικά ποσοστά ύφεσης (πλήρης ύφεση: 38,6%, μερική ύφεση: 13,6%) με μέσο χρόνο για την επίτευξη ύφεσης 15,2 εβδομάδες και οξεία αναστρέψιμη νεφροτοξικότητα σε ποσοστό 15,9%.383 Σύμφωνα με τη κρίση της Ομάδας Εργασίας, αυτά τα περιορισμένα δεδομένα παρατήρησης, καθώς και ο παρόμοιος μηχανισμός δράσης του τακρόλιμους και της κυκλοσπορίνης, υποδηλώνουν ότι το τακρόλιμους ή η κυκλοσπορίνη μπορεί να χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της ανθεκτικής στα στεροειδή πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης.

Επειδή μπορεί να εμφανιστούν υφέσεις μετά τη χρήση της κυκλοσπορίνης αργά και σε ορισμένες μελέτες παρατήρησης έχει αναφερθεί ότι συμβαίνει όψιμα έως και 4-6 μήνες μετά, προτείνεται μια ελάχιστη διάρκεια θεραπείας 6 μηνών πριν η νόσος επισημανθεί ως ανθεκτική στην κυκλοσπορίνη. Σύμφωνα με τη κρίση της Ομάδας Εργασίας η ελάχιστη διάρκεια θεραπείας 6 μηνών είναι κατάλληλη και για το τακρόλιμους, δεδομένων ότι το τακρόλιμους θεωρείται ισχυρότερης αποτελεσματικότητας ανοσοκατασταλτικό σε ασθενείς με ανθεκτική ή εξαρτώμενη από την κυκλοσπορίνη νόσο και ότι η παράταση της θεραπείας πέραν των 6 μηνών δεν αναμένεται να βελτιώσει το ποσοστό ανταπόκρισης στη θεραπεία.

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Η Ομάδα αξιολόγησης των στοιχείων ραγματοποίησε συστηματικές ανασκοπήσεις που συνέκριναν την κυκλοσπορίνη (με ή χωρίς γλυκοκορτικοειδή) έναντι της υποστηρικτικής θεραπείας ή της θεραπείας με πρεδνιζόνη σε ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (Συμπληρωματικός Πίνακας S28384,385· Συμπληρωματικός Πίνακας S29381,385· Συμπληρωματικός Πίνακας S30385,386). Σε μία μικρή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (n = 22), η θεραπεία μόνο με κυκλοσπορίνη ήταν σε σύγκριση με την υποστηρικτική θεραπεία, και η κυκλοσπορίνη αναφέρθηκε ότι είναι ανώτερη όσον αφορά τις εκτιμήσεις των επιπτώσεων για την ανάπτυξη ESKD, >50% απώλεια GFR, διπλασιασμός SCr, και μόλυνση. Ωστόσο, αυτό είναι πολύ χαμηλής ποιότητας απόδειξη λόγω των περιορισμών της μελέτης και των πολύ ευρέων διαστήματα εμπιστοσύνης που υποδεικνύουν αξιόλογο όφελος και βλάβη. Υπήρχαν πολύ λίγοι ασθενείς που κατάφερε να επιτύχει πλήρη ύφεση. Επομένως, τα συμπεράσματα σχετικά με το εάν η θεραπεία με κυκλοσπορίνη έκανε τη διαφορά για πλήρη ύφεση δεν μπορούσε να γίνει από αυτό το τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη. Σε Επιπλέον, ο πληθυσμός της μελέτης ήταν ετερογενής και περιελάμβανε τόσο ενήλικες όσο και παιδιατρικούς ασθενείς με νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων και εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση (Συμπληρωματικός Πίνακας S28284,385). Όταν η κυκλοσπορίνη με χαμηλή δόση πρεδνιζόνης ήταν σε σύγκριση με τη θεραπεία μόνο με πρεδνιζόνη, η θεραπεία με κυκλοσπορίνη συσχετίστηκε με μεγαλύτερα οφέλη για την επίτευξη μερική ύφεση και χαμηλότερο κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας. ο η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων από τα διαθέσιμα τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη είναι χαμηλή λόγω περιορισμούς της μελέτης και επειδή υπήρχε μόνο 1 μικρή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (n = 49) για αυτή τη σύγκριση.281 Το μέγεθος της επίδρασης μεταξύ των 2 ομάδων για μερική ύφεση ήταν μεγάλη (342 ανά 1000 ασθενείς με κυκλοσπορίνη έναντι 43 ανά 1000 ασθενείς με μόνο πρεδνιζόνη). Παρόμοια με την προηγούμενη συστηματική ανασκόπηση, Υπήρχαν πολύ λίγοι ασθενείς που κατάφεραν να επιτύχουν πλήρη Άφεση; επομένως, συμπεράσματα σχετικά με το εάν η κυκλοσπορίνη θεραπεία έκανε τη διαφορά για πλήρη ύφεση δεν μπορούσε να γίνει από αυτό το τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (Συμπληρωματικός Πίνακας S29281,385). Ομοίως, σε 1 μικρό τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη (n = 25), υπήρχαν πολύ λίγοι ασθενείς που πέτυχαν πλήρη ύφεση για να καθοριστεί εάν η κυκλοσπορίνη συν πρεδνιζολόνη έκαναν διαφορά σε σύγκριση στη θεραπεία μόνο με μεθυλπρεδνιζολόνη (Συμπληρωματικό Πίνακας S30385,386).

Αξίες και προτιμήσεις.

Τα οφέλη από την επίτευξη ασθένειας ύφεση και μείωση της πρωτεϊνουρίας στον μετριασμό της νοσηρότητα που σχετίζεται με το NS και κίνδυνος προοδευτικής απώλειας της νεφρικής λειτουργίας κρίθηκαν κρίσιμα ασθενείς. Η ομάδα εργασίας έκρινε επίσης ότι η επιβλαβής πλευρά Τα αποτελέσματα της παρατεταμένης θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή θα ήταν κρίσιμης σημασίας για τους ασθενείς, ακόμη και αν αυτή η θεραπεία οδηγούσε σε κλινικά οφέλη σε σύγκριση με τη μη θεραπεία, κάτι που είναι αβέβαιο. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επίσης ότι οι ασθενείς θα το έκαναν εξετάστε τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας με την κυκλοσπορίνη ή η τακρόλιμους είναι λιγότερο σημαντική από τις παρενέργειες που σχετίζονται με παρατεταμένη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή ή τον υψηλότερο κίνδυνο νεφρική ανεπάρκεια χωρίς θεραπεία αναστολέα της καλσινευρίνης, ειδικά εάν ο κίνδυνος Η τοξικότητα αναστολέα της καλσινευρίνης μειώθηκε με προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του φαρμάκου και χρήση της συντομότερης δυνατής πορείας θεραπείας αναστολέα της καλσινευρίνης.

Χρήση πόρων και κόστος.

Κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους η θεραπεία συνεπάγεται πολύ μεγαλύτερη οικονομική επιβάρυνση από ό θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή ή καμία θεραπεία, όπως και τα δύο φάρμακα σημαντικά πιο ακριβά από τα γλυκοκορτικοειδή, και εκεί προστίθενται κόστη για την παρακολούθηση των επιπέδων φαρμάκων. Επιπλέον, κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους, συμπεριλαμβανομένων των γενικών σκευασμάτων, ενδέχεται να μην είναι διαθέσιμο και να μην επιστραφεί από την υγειονομική περίθαλψη χρηματοδότηση σε περιβάλλοντα χαμηλών πόρων. Δυστυχώς, σε τέτοια καταστάσεις, οι επιλογές θεραπείας είναι περιορισμένες και οι γιατροί θα το κάνουν πρέπει να σταθμίσει τους κινδύνους από τη συνέχιση με γλυκοκορτικοειδές θεραπεία κατά των επιπτώσεων της εξέλιξης στα νεφρά αποτυχία με τη διακοπή της θεραπείας.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Δεν υπάρχει συγκριτική σύγκριση της κυκλοσπορίνης και της τακρόλιμους στο θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πρωτοπαθή ανθεκτικότητα στα στεροειδή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Ωστόσο, μια ανεξέλεγκτη μελέτη έδειξε ότι υπάρχει είναι ένα όφελος με τη θεραπεία με τακρόλιμους σε ασθενείς που το κάνουν δεν ανταποκρίνονται βέλτιστα στην κυκλοσπορίνη.384 Προτίμηση για οποιοδήποτε από τα αναστολέα της καλσινευρίνης συζητείται στην επόμενη ενότητα.

Αιτιολόγηση

Αυτή η σύσταση δίνει μεγάλη αξία στην επίτευξη ύφεσης της πρωτεϊνουρίας για τη μείωση του κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας και σχετικά με τους υπερβολικούς κινδύνους που σχετίζονται με τη συνεχιζόμενη χρήση γλυκοκορτικοειδών σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στην πρεδνιζόνη θεραπεία, και χαμηλότερη τιμή για το κόστος και τους κινδύνους νεφροτοξικότητας με τη θεραπεία με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους. Η σύσταση είναι ισχυρή γιατί, παρά το απουσία αποδεδειγμένων οφελών και σαφούς δυνατότητας βλάβης, η Ομάδα Εργασίας έκρινε ότι όλοι ή σχεδόν όλοι ήταν καλά ενημερωμένοι ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση θα επέλεγαν να σταματήσουν τη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή εάν είναι ανθεκτικοί στα στεροειδή και θα άλλαζαν είτε στην κυκλοσπορίνη είτε στην τακρόλιμους.

6.3.2 Δοσολογικό σχήμα για τη κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους


Πρακτικό σημείο 6.3.2.1

Θεραπεία της ανθεκτικής στα στεροειδή εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης: προτεινόμενο δοσολογικό σχήμα για τη κυκλοσπορίνη και το τακρόλιμους (σχήμα 55).

Το Σχήμα 55 περιγράφει το προτεινόμενο θεραπεευτικό σχήμα για ενήλικες ασθενείς με ανθεκτική στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ανθεκτικό στα στεροειδή. ο Η αρχική δόση έναρξης για την κυκλοσπορίνη κυμαινόταν από 3,5 έως 6 mg/kg/d281.387 σε διάφορες μελέτες, με τις περισσότερες να ξεκινούν στα 5 mg/kg/ημέρα.60.284.338.388.389 Δόσεις κυκλοσπορίνης >5,5 mg/ kg/d είχε βρεθεί ότι σχετίζεται με αυξημένους κινδύνους για νεφροτοξικότητα.60 Υπήρχε ακόμη μεγαλύτερη μεταβλητότητα σε στόχων σε επίπεδο φαρμάκου που εκτείνονται από 50 έως 600 ng/ml (42–500 nmol/l).281.284.387–389 Λαμβάνοντας υπόψη το κόστος της κυκλοσπορίνης, τη δοσοεξαρτώμενη νεφροτοξικότητα και την απίθανη κατάσταση ότι χρειάζονται επείγοντα θεραπευτικά επίπεδα, φαίνεται λογικό να ξεκινήσει η θεραπεία σε χαμηλότερη δόση και να αυξηθεί η δόση σταδιακά προς τα κατώτερα επίπεδα στόχου. Εκτός από 1 μελέτη που στόχευαν κατώτερα επίπεδα κυκλοσπορίνης 250–600 ng/ml (208–500 nmol/l),284 οι περισσότεροι έδειξαν την ικανότητα να επάγουν ύφεση με κατώτερα επίπεδα 100–225 ng/ml (83– 187 nmol/l), αν και σημειώθηκε ότι υψηλότερα κατώτερα επίπεδα συσχετίστηκαν με μεγαλύτερο κίνδυνο μείωσης του GFR και νεφροτοξικότητα. Είναι λοιπόν η κρίση του Έργου Ομαδοποιήστε ένα κατώτερο επίπεδο στόχου 100–175 ng/ml (83–146 nmol/l) χρησιμοποιείται για την εξισορρόπηση των οφελών της πρωτεϊνουρίας μείωση και τον κίνδυνο μείωσης του GFR, και ένα κατώτερο επίπεδο Δεν γίνεται υπέρβαση των 225 ng/ml (187 nmol/l) για παρατεταμένο περίοδος.

Μια μη ελεγχόμενη μελέτη εξέτασε την τακρόλιμους αρχικά δόση 0,15 mg/kg/ημέρα, με κατώτερο επίπεδο στόχο 5–10 ng/ml (6–12 nmol/l).384 Ωστόσο, σε αυτή τη δόση, το μέσο κατώτερο επίπεδο ξεπέρασε τον θεραπευτικό στόχο τις πρώτες 4 εβδομάδες (10,3–11,8 ng/ ml, 12,7–14,6 nmol/l) με επίπεδα στο 25ο εκατοστημόριο στο υψηλότερο άκρο των θεραπευτικών στόχων (9,2–9,8 ng/ml, 11,4–12,2 nmol/l), υποδηλώνοντας ότι μια χαμηλότερη δόση μπορεί να είναι πιο συνετή. Επί από την άλλη πλευρά, μια άλλη προοπτική μελέτη ξεκίνησε το tacrolimus στο 0,1 mg/kg/ημέρα και κατάφερε να επιτύχει τη μέση κατώτατη τιμή της τακρόλιμους επίπεδα περίπου 7 ng/ml (8,7 nmol/l).383

Η απόφαση μεταξύ κυκλοσπορίνης και τακρόλιμους είναι εξαρτάται από διάφορους παράγοντες και λαμβάνει υπόψη ζητήματα με τη διαθεσιμότητα φαρμάκων, το κόστος φαρμάκων, τη δυνατότητα φαρμάκου παρακολούθηση επιπέδου, κλινικοί παράγοντες, προτίμηση γιατρού και εξοικείωση. Το κόστος των φαρμάκων μπορεί να είναι λιγότερο πρόβλημα τώρα που είναι διαθέσιμες γενικές μορφές και των δύο φαρμάκων. Από τη μεταμόσχευση βιβλιογραφία, έχει προταθεί ότι η τακρόλιμους έχει περισσότερο ισχυρό ανοσοκατασταλτικό αποτέλεσμα από την κυκλοσπορίνη, αν και αυτό δεν έχει επικυρωθεί σε μελέτες εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ενηλίκων. Καλλυντικό Οι παρενέργειες τείνουν να είναι λιγότερες με τη θεραπεία με τακρόλιμους, και αυτό Το φάρμακο μπορεί να είναι πιο αποδεκτό σε νεαρές γυναίκες ασθενείς, όπως Οι ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη έχουν υψηλότερο κίνδυνο υπερτρίχωσης και υπερτροφία των ούλων, με αναφερόμενη συχνότητα εμφάνισης 70% και 30%, αντίστοιχα, σε παιδιά που έλαβαν θεραπεία για >1 έτος.390

6.3.3 Διάρκεια της θεραπείας με αναστολείς της καλσινευρίνης


Πρακτικό σημείο 6.3.3.1

Οι ενήλικες με ανθεκτική στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση που ανταποκρίνονται στη θεραπεία αναστολέα της καλσινευρίνης θα πρέπει να λαμβάνουν αναστολέα της καλσινευρίνης για τουλάχιστον 12 μήνες ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υποτροπής (σχήμα 55).

Αν και οι αναστολείς της καλσινευρίνης είναι αποτελεσματικοί για την πρόκληση ύφεσης σε ασθενείς με αντίσταση στα στερεοειδή, οι υποτροπές είναι πολύ συχνές μετά την απόσυρσή τους. Σε μια από τις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που αξιολόγησαν την επίδραση της κυκλοσπορίνης σε ανθεκτική στα στερεοειδή νόσο, εμφανίστηκαν υποτροπές στο 40% των ασθενών σε 1 έτος και στο 60% στις 78 εβδομάδες μετά την απόσυρση της κυκλοσπορίνης.281 Το εύρημα αυτό επαναλήγθηκε και σε άλλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, με το 69% των ασθενών να εμφανίζει υποτροπή εντός 12 μηνών από τη διακοπή της κυκλοσπορίνης.284 Οι μελέτες παρατήρησης θεραπείας με κυκλοσπορίνη ανέφεραν επίσης ποσοστά υποτροπής που κυμαίνονται μεταξύ 60-80%. Ομοίως, υψηλή συχνότητα υποτροπής παρατηρείται με τακρόλιμους, με περίπου 76% των ασθενών να αναπτύσσουν α υποτροπή μετά από διακοπή του φαρμάκου.384

Με κάθε υποτροπή, ο κίνδυνος προοδευτικής χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας αυξάνεται και ασθενείς στους οποίους θα δοθεί άλλη μια πορεία ανοσοκαταστολής θα έχουν μεγαλύτερη έκθεση στις παρενέργειες και τις τοξικότητες του φαρμάκου. είναι είναι επιτακτική ανάγκη να καταβληθούν όλες οι προσπάθειες για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου υποτροπές.

Η βέλτιστη διάρκεια θεραπείας αναστολέας της καλσινευρίνης, ειδικά για την πρόληψη της υποτροπής, δεν έχει τεκμηριωθεί σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή FSGS ανθεκτικό στα στεροειδή. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε σύγκριση κυκλοσπορίνη και κυκλοφωσφαμίδη σε στεροειδή εξαρτώμενη και συχνά υποτροπιάζον ιδιοπαθή νεφρωσικό σύνδρομο τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες, με πρωταρχικό αποτέλεσμα την επιβίωση χωρίς υποτροπή. Η κυκλοσπορίνη συνταγογραφήθηκε για 9 μήνες και μειώθηκε 25% κάθε μήνα μέχρι την πλήρη διακοπή έως τις 12 μήνες. Στον ενήλικο πληθυσμό, το ποσοστό υποτροπής είναι 24 μήνες ήταν παρόμοιος μεταξύ εκείνων που έλαβαν κυκλοσπορίνη (50%) και όσοι έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη (60%).333 Επιπλέον, παρατεταμένη θεραπεία αναστολέας της καλσινευρίνης σε παιδιά με Το SRNS είναι μια κοινή πρακτική, αν και ο αντίκτυπος ενός τέτοιουΗ στρατηγική για την πρόληψη της υποτροπής, τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας ή τη μακροχρόνια νεφρική λειτουργία δεν έχει τεκμηριωθεί επαρκώς. Αυτά τα περιορισμένα δεδομένα υποστηρίζουν μια πολύ πιο παρατεταμένη περίοδο CNI θεραπεία για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου υποτροπών, ιδιαίτερα σε α κατάσταση στην οποία τα στοιχεία για εναλλακτικές ανοσοκατασταλτικές πιεστικές θεραπείες είναι ελάχιστα και ο κίνδυνος υποτροπής είναι σημαντικός.

Η εικόνα 55 περιγράφει το πρόγραμμα θεραπείας για ανθεκτικό στα στεροειδή πρωτοπαθή FSGS, υποδηλώνοντας ότι τα θεραπευτικά επίπεδα Τα CNI θα πρέπει να διατηρούνται για τουλάχιστον 12 μήνες για τους ασθενείς που ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Το CNI μπορεί να μειωθεί στη συνέχεια, με κλινική κατάσταση, ανεκτικότητα φαρμάκων, άνεση γιατρού και οικονομικοί παράγοντες που πληροφορούν το ρυθμό και το μέγεθος της δόσης μείωση. Ασθενείς σε πλήρη ύφεση και με ενδείξεις για Η τοξικότητα του φαρμάκου μπορεί να χρειαστεί πιο γρήγορη μείωση της δόσης του CNI.

6.3.4 Ασθενείς με ανθεκτικότητα ή δυσανεξία στους αναστολείς της καλσινευρίνης


Πρακτικό σημείο 6.3.4.1

Οι ενήλικες με ανθεκτική στα στεροειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και αντοχή ή δυσανεξία στους αναστολείς της καλσινευρίνης θα πρέπει να παραπέμπονται σε εξειδικευμένα κέντρα για το ενδεχόμενο επαναληπτικής βιοψίας, χορήγησης εναλλακτικής θεραπείας ή εγγραφής σε μια κλινική μελέτη (σχήμα 55).

Υπάρχει έλλειψη στοιχείων για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με ανθεκτική στα στερεοειδή πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και δυσανεξία ή αντοχή στους αναστολείς της καλσινευρίνης. Η γνώμη της ομάδας εργασίας είναι ότι αυτοί οι ασθενείς χρειάζονται εξαιρετικά εξειδικευμένη φροντίδα και θα πρέπει να παραπέμπονται σε κέντρα με την κατάλληλη εμπειρία. Αρκετά ανοσοκατασταλτικά φάρμακα έχουν δοκιμαστεί σε ενήλικες με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, πολλά από τα οποία παρατίθενται και αναφέρονται στο σχήμα 55. Ωστόσο, οι περισσότερες από τις μελέτες είναι κακώς σχεδιασμένες, με παρατηρητικό χαρακτήρα, ανεπαρκείς για οποιαδήποτε έγκυρα συμπεράσματα και ετερογενείς ως προς τα αποτελέσματά τους. Επιπλέον, η πρόσθετη θεραπεία σε αυτή την ομάδα ασθενών μπορεί να είναι μάταιη, και αντί να προσφέρει όφελος, μπορεί να αυξήσει τους κινδύνους ανεπιθύμητες ενέργειες από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Επομένως, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται σε εξειδικευμένα κέντρα για την ανάγκη χορήγησης περαιτέρω ανοσοκαταστολής.

Ο συνδυασμός μυκοφαινολικής μοφετίλης (MMF) και δεξαμεθαζόνης σε υψηλή δόση είχε βαθμονομηθεί ως 2C σύσταση στην κατευθυντήρια γραμμή KDIGO 2012 για τη σπειροματονεφρίτιδα, ως εναλλακτική λύση για ασθενείς με δυανεξία στην κυκλοσπορίνη. Αυτή η σύσταση βασίστηκε σε τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που συνέκρινε την κυκλοσπορίνη έναντι του συνδυασμού μυκοφαινολικής μοφετίλης και υψηλής δόσης δεξαμεθαζόνης σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες με ανθεκτική στα στεροειδή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση που δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά στα ποσοστά ύφεσης μεταξύ των 2 ομάδων θεραπείας.286 Ωστόσο, αυτή η δοκιμή δεν εκπλήρωσε τον αρχικό στόχο στρατολόγησης 500 ασθενών και ήταν σοβαρά ανεπαρκής, με την τυχαιοποίηση τελικά μόνο 138 ασθενών σε οιαδήποτε θεραπεία. Συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί η κατωτερότητα του σχήματος της μυκοφαινολικής μοφετίλης έναντι της κυκλοσπορίνης. Επιπλέον, υπήρχαν σημαντικές ανησυχίες σχετικά με τα κριτήρια σχεδιασμού και ένταξης που θα μπορούσαν να έχουν επηρεάσει την εγκυρότητα των αποτελεσμάτων της μελέτης.391 Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα ζητήματα, η Ομάδα Εργασίας KDIGO 2021 συμφώνησε ότι θα ήταν καταλληλότερο να αφαιρεθεί η χρήση της μυκοφαινολικής μοφετίλης και της υψηλής δόσης δεξαμεθαζόνης ως κλινική σύσταση και να θεωρείται αυτό ως εναλλακτική θεραπευτική δυνατότηταόταν άλλες θεραπευτικές επιλογές έχουν αποτύχει.

6.3.5 Διαχείριση της υποτροπής


Πρακτικό σημείο 6.3.5.1

Οι ενήλικες με υποτροπή ευαίσθητης στα στερεοειδή πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης μπορεί να είναι αντιμετωπισθούν με προσέγγιση ίδια με την αντίστοιχη για τους ενήλικες με υποτροπιάζουσα νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων (σχήμα 47).

Υπάρχουν πολύ χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία για τη καθοδήγηση της θεραπείας των υποτροπών της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Εάν οι υποτροπές εμφανιστούν σε ασθενείς στους οποίους η νόσος ήταν προηγουμένως ευαίσθητη στη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, προτείνεται η αντιμετώπιση των υποτροπών με τον ίδιο τρόπο όπως στην υποτροπιάζουσα νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων στους ενήλικες (σχήμα 48).

Ερευνητικές συστάσεις

  • Προσδιορισμός και επικύρωση βιοδεικτών για την ευαίσθητη στα στεροειδή πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης. Αυτό περιλαμβάνει την αναγνώριση του υποθετικού παράγοντα διαπερατότητας που παραμένει αγνωστος εδώ και δεκαετίες.
  • Απαιτούνται τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες:
    • Για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και των ανεπιθύμητων ενεργειών της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, συμπεριλαμβανομένης της ημερήσιας έναντι της παρ' ημέρα χορήγησης γλυκοκορτικοειδών, σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση
    • Για τον προσδιορισμό της βέλτιστης διάρκειας θεραπέιας με γλυκοκορτικοειδή σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση και τη σύγκριση των ποσοστών ύφεσης, υποτροπής και ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με σύντομη ή παρατεταμένη θεραπεία αρχική θεραπεία υψηλής δόσης με γλυκοκορτικοειδή
    • Για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των αναστολέων της καλσινευρίνης, με ή χωρίς ταυτόχρονη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, στη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ανθεκτική στα στεροειδή
    • Για τη διερεύνηση tης βέλτιστης διάρκειας θεραπείας με αναστολείς της καλσινευρίνης σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση ανθεκτική στα στεροειδή
    • Την αξιολόγηση του ρόλου της πλασμαφαίρεσης και της LDL αφαίρεσηςn στη θεραπεία της πρωτοπαθούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης και στην πρόληψη της υποτροπιάζουσας εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης μετά από μεταμόσχευση νεφρού

Κεφάλαιο 7: Σχετιζόμενη με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα

Αυτό το κεφάλαιο παρέχει κατευθηντήριες οδηγίες για τη διάγνωση, πρόγνωση και θεραπεία της σχετιζόμενης με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδας, η οποία μπορεί να προκύψει σε συνδυασμό με βακτηριακές, ιικές, μυκητιακές, πρωτοζωικές, και ελμινθικές λοιμώξεις. Οι επιπτώσεις του κόστους για τη καθολική εφαρμογή αυτής της κατευθυντήριας γραμμής εξετάζεται στο Κεφάλαιο 1.

7.1 Σχετιζόμενη με βακτηριακή λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα

Η σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με βακτηριακή λοίμωξη μπορεί να συμβεί μετά από βακτηριακή λοίμωξη (μεταλοιμώδης σπειραματονεφρίτιδα μετά από μια λανθάνουσα περίοδο, συχνά αρκετών εβδομάδων μετά τη μόλυνση) ή επί παρουσίας μιας εξελισσόμενης οξείας ή χρόνιας βακτηριακής λοίμωξης. Η σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με βακτηριακή μόλυνση περιλαμβάνει αρκετές οντότητες39:

  1. τη μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα, όρος που στη σύγχρονη εποχή είναι εν μέρει λανθασμένος καθώς οι στρεπτοκοκκικές λοιμώξεις αντιπροσωπεύουν μόνο το 2 - 47% αυτής της μορφής μεταλοιμώδους οξείας σπειραματονεφρίτιδας. Σε ποσοστά 2 - 24% των περιπτώσεων απομονώνεται Staphylococcus aureus ή Staphylococcus epidermidis και σε ποσοστό έως και 22% αρνητικά κατά gram βακτήρια.39
  2. τη νεφρίτιδα από επικοινωνία (shunt nephritis), η οποία είναι μια μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα που σπάνια αναπτύσσεται ως επιπλοκή χρόνιων λοίμωξεων στις κοιλιο-κολπικές, κοιλιο-σφαγητιδικές, ή λιγότερο συχνά κοιλιο-περιτοναϊκές επικοινωνίες που εισάγονται για τη θεραπεία του υδροκέφαλου.394 Οι παθογόνοι μικρο-οργανισμοί είναι συνήθως ο Staphylococcus epidermidis, ο Staphylococcus albus, ή ο Staphylococcus aureus. Οι τίτλοι ANCA μπορεί να είναι θετικοί.394
  3. τη σχετιζόμενη με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα σπειραματονεφρίτιδα, που κατα κύριο λόγο οφείλεται σε Staphylococcus aureus, ο οποίος έχει αντικαταστήσει τον Staphylococcus viridans ως επικρατέστερη αιτία λοιμώδους ενδοκαρδίτιδας. Η επίπτωση της σχετιζόμενη με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα από Staphylococcus aureus σπειραματονεφρίτιδας κυμαίνεται μεταξύ 22 - 78%, με τον υψηλότερο κίνδυνο να υπάρχει μεταξύ των ατόμων που κάνουν ενδοφλέβια χρήση ναρκωτικών. Οι ασθενείς εμφανίζουν χαμηλό C3 (53% από τους 32 που εξετάστηκαν) ή C4 (μόλις 19% από τους 32 που εξετάστηκαν) κλάσμα του συμπληρώματος. Μπορεί να υπάρχουν ANCA και αντιπυρηνικά αντισώματα,395 ενώ επιπλέον πνευμονική αιμορραγία που μιμείται αντι-GBM νόσο έχει παρατηρηθεί (λόγω κρυοσφαιριναιμίας).396 Σε ορισμένοι ασθενείς, η σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζεται με λοίμωξη μπορεί να προκύψει σε απουσία αποδεδειγμένης ενδοκαρδίτιδας.
  4. τη σχετιζόμενη με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα με επικράτηση των IgA ανοσοεναποθέσεων (IgA-dominant infection-related GN: IgADIRGN), η οποία είναι μια μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα που έχει περιγραφεί σε συνδυασμό με βακτηριαιμία από ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (MRSA), ευαίσθητο στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis, και Klebsiella σε ασθενείς με υποκείμενα νοσήματα, ειδικά επί σακχαρώδη διαβήτη (σχήμα 56).397-399 Συχνά, αλλά όχι πάντα, διαπιστώνεται βακτηριαιμία, αν και η παρουσίαση μπορεί να καθυστερήσει.398 Η σχετιζόμενη με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα με επικράτηση των IgA ανοσοεναποθέσεων έχει αναφερθεί σε ασθενείς με λοιμώξεις του δέρματος και των αρθρώσεων, πνευμονία, οστεομυελίτιδα και ενδοκαρδίτιδα. Στο 30% –50% των περιπτώσεων υπάρχει υποσυμπληρωματιναιμία.399

7.1.1 Διάγνωση


Πρακτικό σημείο 7.1.1.1

Η βιοψία νεφρού μπορεί να είναι χρήσιμη σε υποψία σχετιζόμενης με βακτηριακή λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδας, εφόσον οι ενδείξεις από τις καλλιέργειες για τη λοίμωξη είναι ασαφείς ή η διάγνωση είναι αμφίβολη, για την αξιολόγηση της πρόγνωσης και / ή για πιθανούς θεραπευτικούς λόγους. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η βιοψία μπορεί να είναι ζωτικής σημασίας για την επίτευξη της σωστής διάγνωσης, καθώς οι συννοσηρότητες μπορεί να συμβάλλουν σε συγχυτικές επιδράσεις (σχήμα 56).

Η ιστολογία των νεφρών δείχνει οξεία, συχνά εξιδρωματική, ενδοκαπηλική GN με μεσαγγειακό και τριχοειδές τοίχωμα κοκκώδους ανοσοαποθέσεις. Στο ΓΝ που σχετίζεται με ενδοκαρδίτιδα, τα περισσότερα η συχνή μορφολογική σπειραματική αλλαγή είναι ημισέληνος GN σε > 50% των ασθενών, ακολουθούμενο από διάχυτο ενδοκαπηλιακό πολλαπλασιαστικό GN και μεσαγγειακό πολλαπλασιαστικό GN. Η ένταση της εναπόθεσης C3 συνήθως υπερβαίνει αυτή της IgG, και Η επικράτηση του C3 χωρίς C4 προτείνει εναλλακτικό παρά άμεση ενεργοποίηση της οδού συμπληρώματος. Υποενδοθηλιακό και υποεπιθηλιακές εναποθέσεις πυκνών ηλεκτρονίων, συμπεριλαμβανομένων των «καμπούρων», μπορούν να βρεθεί στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Στη νεφρίτιδα διακλάδωσης, το τα ιστολογικά ευρήματα είναι συνήθως ένας μεσαγγειακός πολλαπλασιασμός μοτίβο τραυματισμού με κοκκώδεις εναποθέσεις IgG, IgM και C3, και πυκνά ηλεκτρόνια μεσαγγειακές και υποενδοθηλιακές αποθέσεις. Στο IgADIRGN, η βιοψία νεφρού δείχνει ενδοκαπηλική πολλαπλασιασμός με εμφανή διήθηση ουδετερόφιλων στο 40% - 80%, και μια μειοψηφία μπορεί να έχει απομονωμένο μεσαγγειακό πολλαπλασιαστικό ή ακόμη και ημισέληνο GN. Σε μικροσκοπία ανοσοφθορισμού, υπάρχει μεσαγγειακή χρώση σε συνήθη μοτίβο με IgA και C3, συχνά με k ελαφριά αλυσίδα που υπερβαίνει το l. 397 Η ηλεκτρονική μικροσκοπία καταδεικνύει εναποθέσεις πυκνών ηλεκτρονίων στο μεσάγγιο και τα τριχοειδή τοιχώματα, το τελευταίο συχνά με υποεπιθηλιακά «εξογκώματα» και σπανιότερα υποενδοθηλιακά διανομή.400 Η διαφοροποίηση από την έξαρση του κλασικού IgAN μπορεί να επιτευχθεί λαμβάνοντας υπόψη και τα δύο χαρακτηριστικά κλινικά και μορφολογικά χαρακτηριστικά που περιγράφονται παραπάνω, αλλά μερικές φορές μπορεί να είναι δύσκολο (Κεφάλαιο 2).

7.1.2 Πρόγνωση και θεραπεία


Πρακτικό σημείο 7.1.1.2

Η πρόγνωση και η προτεινόμενη θεραπεία για τη σχετιζόμενη με βακτηριακή λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα συνοψίζονται στο σχήμα 57 401-403.

Ερευνητικές συστάσεις

Μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα.
  • Απαιτείται RCT για την αξιολόγηση της θεραπείας του μισοφέγγαρου μεταστρεπτόκοκκο σπειραματονεφρίτιδα με υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών με ή χωρίς ανοσοκαταστολή Απαιτείται έρευνα για τον προσδιορισμό της φύσης του αντιγόνου(ων) του τοκοκκικού στρεπτόκοκκου ως βάσης για την ανάπτυξη ανοσοπροφυλακτικής θεραπείας Σε ασθενείς των οποίων η νεφρική βλάβη μεταμορφώνεται, περαιτέρω απαιτείται έρευνα για να αποσαφηνιστούν οι διακρίσεις και οι σχέσεις μεταξύ του ανοσολογικού συμπλέγματος μετά από στρεπτοκοκκικό σπειραματονεφρίτιδα και του κυρίαρχου C3, αλλά όχι Σπειραματοπάθεια C3 που προκαλείται από σύμπλοκο (C3G) Απαιτείται έρευνα για να επιβεβαιωθεί η χρησιμότητα του αντι-παράγοντα Β αντισώματα στη διάγνωση του μεταστρεπτόκοκκου σπειραματονεφρίτιδα404
Νεφρίτιδα από επικοινωνία.
  • Απαιτούνται πολυκεντρικές μελέτες παρατήρησης για τον προσδιορισμό του επίπτωση, επικράτηση και μακροπρόθεσμη πρόγνωση της διακλάδωσης νεφρίτιδα και την έκβαση εκείνων με αντισώματα PR3-ANCA
Σχετιζόμενη με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα σπειραματονεφρίτιδα.
  • Απαιτούνται πολυκεντρικές μελέτες για τον προσδιορισμό της επίπτωσης, επιπολασμός, μακροπρόθεσμη πρόγνωση και μηχανισμός της σπειραματική βλάβη του ΓΝ που σχετίζεται με λοιμώδη ενδοκαρδίτιδα
Σχετιζόμενη με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα με επικράτηση των IgA ανοσοεναποθέσεων.
  • Απαιτούνται RCT του IgADIRσπειραματονεφρίτιδα για την αξιολόγηση της τιμής ή της έλλειψης αυτού, γλυκοκορτικοειδούς και/ή ανοσοκατασταλτικού παράγοντες μετά τον έλεγχο της μόλυνσης

7.2 Σχετιζόμενη με ιογενή λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδα

7.2.1 Σχετιζόμενη με λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) σπειραματονεφρίτιδα


Η Ομάδα Εργασίας συμφωνεί πλήρως με τις συστάσεις 1–5.2.3 του KDIGO 2018 Clinical Practice Guideline για Πρόληψη, Διάγνωση, Αξιολόγηση και Θεραπεία του Ηπατίτιδα C στη Χρόνια Νεφρική Νόσο. 405 Ανατρέξτε στο αυτή η δημοσίευση για συγκεκριμένες συστάσεις, επιλογή, και δοσολογία συγκεκριμένων θεραπευτικών παραγόντων και έρευνα συστάσεις.

7.2.2 Σχετιζόμενη με λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HCΒ) σπειραματονεφρίτιδα


Περίπου 250-350 εκατομμύρια άνθρωποι (το 5% του παγκόσμιου πληθυσμού) έχουν χρόνια μόλυνση από HBV, γεγονός που καθιστά τον ιό αυτό ένα από τα τα πιο κοινά ανθρώπινα παθογόνα, 406-408 και περίπου σε ποσοστό 3 - 5% των ασθενών η χρόνια λοίμωξη από HBV επιπλέκεται με νεφρική νόσο.409,410

Το επικρατέστερο πρότυπο σπειραματικής βλάβης σε HBV λοίμωξη είναι η μεμβρανώδης νεφροπάθεια.411,412 Λιγότερο συχνά παρατηρούνται αλλοιώσεις IgA νεφροπάθειας, μεμβρανοϋπερπλασιαστικής σπειραματονεφρίτιδας, εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης και μηνοειδικής σπειραματονεφρίτιδας. Σπάνια, έχει παρατηρηθεί νόσος των ελαχίστων αλλοιώσεων στον HBV λοίμωξη, η οποία υφέθηκε μετά από αντιιική θεραπεία.413 Σε ορισμένους ασθενείς με HBV λοίμωξη και μεμβρανώδη νεφροπάθεια υπάρχουν κυκλοφορούντα αντι-PLA2R αντισώματα (Κεφάλαιο 3).414,415

Οι εξωηπατικές εκδηλώσεις χρόνιας λοίμωξης από HBV περιλαμβάνουν επίσης τη συστηματική αγγειίτιδα (ειδικά, την οζώδη περιαρτηρίτιδα / νόσο Kussmaul-Maier),406,416 και την τύπου II (μονοκλωνικό IgM k αντιπολυκλωνικό IgG), και τύπου III (πολυκλωνικό IgM, IgA, IgG) κρυοσφαιριναιμία.406-408,417

Αυτή η ενότητα εξετάζει τα ζητήματα που σχετίζονται με τη θεραπεία της σπειραματονεφρίτιδας σε ασθενείς με ενεργό HBV λοίμωξη. Δεδομένων την τάσης του ιού να ενσωματώνεται στο γονιδίωμα του ξενιστή και της ικανότητας να σχηματίζει, με ομοιοπολικούς δεσμούς, ανθεκτικά στη θεραπεία, έγλειστα κυκλικά δεοξυριβονουκλεϊκά οξέα στα ηπατοκύτταρα, η μόλυνση από HBV είναι πολύ δύσκολη για μόνιμη θεραπεία με αντιιικούς παράγοντες, σε αντίθεση με τον HCV λοίμωξη.418 Οι υποτροπές της ιικής αναπαραγωγής είναι αρκετά συχνές σε HBV λοίμωξη και οι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες μπορούν να επανενεργοποιήσουν μία αδρανή ή σιωπηρή μόλυνση.418,419

7.2.2.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 7.2.2.1.1

Οι ασθενείς με πρωτεϊνουρική σπειραματική νόσο θα πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο για υποκείμενη λοίμωξη από ηπατίτιδα Β.

Η διάγνωση της σχετιζόμενης με λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β σπειραματονεφρίτιδας απαιτεί την ανίχνευση των ορολογικών εκδηλώσεων της HBV λοίμωξης και της αναπαραγωγής του ιού στο αίμα, την ανίχνευση των πρωτεϊνικών αντιγόνων που σχετίζονται με τον HBV στις σπειραματικές ανοσοεναποθέσεις και τον αποκλεισμό άλων αιτίων σπειραματικής νόσου. Επειδή η HBV λοίμωξη μπορεί να είναι κλινικά σιωπηλή, συμπεριλαμβανομένης της απουσίας αυξήσεων των ηπατικών ενζύμων που υποδηλώνουν ηπατική φλεγμονή και ηπατοκυτταρική νέκρωση, μπορεί να ενδείκνυται η βιοψία ήπατος για την εκτίμηση του βαθμού της ηπατικής βλάβης, ιδιαίτερα της ίνωσης. Η ορολογική ταυτοποίηση της έκθεσης στον HBV και της μόλυνσης γίνεται καλύτερα με αξιολόγηση επιφανειακό αντιγόνο ηπατίτιδας Β (HBsAg), αντίσωμα αντι-HBc και σε επιλεγμένες περιπτώσεις, η ποσοτικοποίηση του HBV δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) που αντιπροσωπεύει το βάρος της αναπαραγόμενης ιογενούς λοίμωξης.418.420 Επίμονα αυξημένο αντιγόνο HBe είναι σημάδι μπορεί να ληφθεί αντιγραφική λοίμωξη και μετατροπή σε anti-HBe ως ένδειξη ύφεσης της ιικής αντιγραφής.418

Η HBV λοίμωξη είναι ιδιαίτερα συχνή σε ασθενείς με ΜΝ, IgAN, κρυοσφαιριναιμία και οζώδης πολυαρτηρίτιδα (νόσος Kussmaul Maier) και αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται τακτικά για αυτή η μόλυνση. Εάν τα παιδιά και οι ενήλικες με MCD θα πρέπει να είναι Ο τακτικός έλεγχος για λοίμωξη από HBV είναι αβέβαιος, αλλά αυτό μπορεί να είστε συνετοί σε χώρες με υψηλό ενδημικό φορτίο HBV λοίμωξη ή σε ασθενείς με συμπεριφορές υψηλού κινδύνου μόλυνσης ή ιστορίες. Λόγω της κοινής συνλοίμωξης, ασθενείς με συμπεριφορές υψηλού κινδύνου (π.χ. ενδοφλέβια κατάχρηση ναρκωτικών, μη προστατευμένη σεξουαλική επαφή) θα πρέπει επίσης να ελέγχονται για λοίμωξη από HCV και HIV (βλ. τμήματα HCV και HIV). Περίπου το 10% των ατόμων που έχουν μολυνθεί με HBV ταυτίζονται με τον ιό HIV και το 10%-30% είναι ταυτόχρονα μολυσμένο HCV.406 Ένας άλλος λόγος για τον προσυμπτωματικό έλεγχο ασθενών με πρωτεϊνουρική Η σπειραματική νόσος για τη μόλυνση από HBV είναι ότι πολλοί τέτοιοι ασθενείς μπορεί να γίνουν υποψήφιοι για ανοσοκατασταλτική θεραπεία (glu cocorticoids και ή κυτταροτοξικοί/ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες), που μπορεί να προκαλέσει σοβαρή έξαρση της αντιγραφής του HBV (Κεφάλαιο 1).419 Κρυφή HBV μόλυνση με αρνητικό αντιγόνο HBs και το μεταβλητό (θετικό ή αρνητικό) anti-HBc μπορεί να αξιολογηθεί καλύτερα με ανίχνευση και ποσοτικοποίηση του HBV DNA με πολυμεράση αλυσιδωτή αντίδραση.420 HBs ή αντιγόνο HBc μπορεί περιστασιακά να είναι ανιχνεύθηκε σε νεφρικό ιστό ασθενών χωρίς ορολογικά στοιχεία< της HBV λοίμωξης.421 Τα επίπεδα HBV DNA στον ορό έχουν μέτρια συσχέτιση με τη βαρύτητα των κλινικών ευρημάτων.422.423

7.2.2.2 Πρόγνωση

Πρακτικό σημείο 7.2.2.2.1

Οι ενήλικες ασθενείς με χρόνια HBV λοίμωξη θα πρέπει να θεωρείται ότι κινδυνεύουν για εμφάνιση νεφρικής ανεπάρκειας.

Οι ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HBV και ΜΝ έχουν δέκα τάση να προχωρήσουν προς νεφρική ανεπάρκεια και αυθόρμητη οι υφέσεις είναι ασυνήθιστες.406.411 Επομένως, τέτοιοι ασθενείς χρειάζεται προσεκτική εξέταση για τη θεραπεία πέρα από τις προσπάθειες έλεγχος της αντιγραφής του ιού με αντιιικούς παράγοντες. Η επιλογή του Η συμπληρωματική θεραπεία της HBV λοίμωξης θα εξαρτηθεί από την ειδικές εκδηλώσεις της νεφρικής (σπειραματικής) νόσου. Τα παιδιά με ΜΝ που σχετίζεται με τον HBV έχουν υψηλό αυθόρμητο ρυθμός ύφεσης και σπάνια εξέλιξη σε νεφρική ανεπάρκεια (βλ ενότητα 7.2.2.4 για Ειδικές καταστάσεις παρακάτω).406.411 HBV Η μόλυνση μπορεί επίσης να προάγει την εξέλιξη σε IgAN και FSGS, αλλά αυτό δεν είναι καλά τεκμηριωμένο.424–426 Η κρυοσφαιριναιμία μπορεί συσχετίζεται με σοβαρή και ταχέως εξελισσόμενη σπειραματική ασθένεια, 417.427 που συχνά σχετίζεται με αγγειίτιδα και ημισέληνο. Η οζώδης πολυαρτηρίτιδα έχει ιδιαίτερα κακή πρόγνωση όταν η ταυτόχρονη HBV λοίμωξη παραμένει χωρίς θεραπεία.416

7.2.2.3 Θεραπεία

Σύσταση 7.2.2.3.1

Συνιστάται σε ασθενείς με αντιγραφική λοίμωξη HBV (όπως σημειώνεται με επίπεδα HBV DNA >2000 IU/ml) και σπειραματονεφρίτιδα να χορηγείται θεραπεία με νυκλεοτ(σ)ιδικά ανάλογα, όπως συνιστάται για τον γενικό πληθυσμό βάσει προτύπων κλινικών κατευθυντήριων οδηγιών για τη λοίμωξη από HBV (1C).

Λόγω της κακής πρόγνωσης της λοίμωξης HBV χωρίς θεραπεία (καρκίνος του ήπατος, κίρρωση του ήπατος, GN και/ή αγγειίτιδα) και διαθεσιμότητα αποτελεσματικών (αλλά όχι θεραπευτικών) αντιικών παραγόντων, σχεδόν όλοι οι ασθενείς με αυτή την πάθηση θα πρέπει να θεωρούνται υποψήφιοι για αντιική θεραπεία, εκτός εάν υπάρχει αντένδειξη.επίπεδα >2000 IU/ml) και λαμβάνετε GN θεραπεία με ανάλογα του πυρηνικού(t)ide όπως συνιστάται για τον γενικό πληθυσμό βάσει προτύπων οδηγίες κλινικής πρακτικής για λοίμωξη από HBV (1C).

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Χρόνιος αναπαραγόμενος HBV Η λοίμωξη μπορεί να αναγνωριστεί με συνδυασμό ορολογικών και μελέτες ιικού γονιδιώματος.418 Θεωρούμε τον χρόνιο αντιγραφικό HBV λοίμωξη να έχει σοβαρή, δυνητικά απειλητική για τη ζωή, μακροπρόθεσμη επιπλοκές (κίρρωση ήπατος, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, GN, αγγειίτιδα) εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία. Λόγω αυτών των κινδύνων και των ελάχιστων μέτριων κινδύνων βλάβης από τη θεραπεία της λοίμωξης HBV, η θεραπεία της αναδιπλασιαστικής λοίμωξης HBV αξίζει τον κόπο, παρόλο που τα στοιχεία του (μακροπρόθεσμου) οφέλους για μια επιπλεγμένη σπειραματική νόσο (δηλαδή, ΜΝ) είναι αδύναμα λόγω της έλλειψης υψηλής ποιότητας RCT σε αυτόν τον πληθυσμό. Μπορεί να υπάρχουν περιστάσεις που θα συνέβαιναν αποκλείουν αυτή την επιλογή, όπως δυσανεξία σε όλα τα διαθέσιμα αντιικά πράκτορες, αλλά αυτά αναμένεται να είναι ασυνήθιστα. Η εκρίζωση ή ο έλεγχος της αναδιπλασιαστικής λοίμωξης από τον HBV μπορεί βελτίωση των αποτελεσμάτων του GN που συνοδεύει τη λοίμωξη HBV, σε τουλάχιστον σε μελέτες παρατήρησης (στοιχεία χαμηλής ποιότητας). Μερικοί παράγοντες, ιδίως η α-ιντερφερόνη (IFN), μπορεί να επιδεινώσουν την υποκείμενη σπειραματική νόσο και η ασφάλειά τους έχει αμφισβητηθεί. Ενδείκνυται η θεραπεία του GN που σχετίζεται με τον HBV με αναλόγους πυρηνικού(t)ide. Τα ανάλογα Nucleos(t)ide μπορούν να τροποποιήσουν ευνοϊκά την αντιγραφή του ιού σε ένα αποδεκτό επίπεδο ανεπιθύμητων παρενεργειών418,428. Ωστόσο, η αληθινή μόνιμη θεραπεία της λοίμωξης είναι αποφυγή λόγω του βιολογία του ιού (δηλαδή, ενσωμάτωση στο γονιδίωμα του ξενιστή και την ικανότητά του να επιμένει με αδρανές τρόπο στα ηπατοκύτταρα). Η ΧΝΝ, κυρίως η ΜΝ, μπορεί να είναι άμεση συνέπεια της χρόνια λοίμωξη από HBV σε ευπαθή άτομα και μπορεί πρόοδος σε νεφρική ανεπάρκεια στο 25%-35% αυτών των ατόμων εάν αφεθούν χωρίς θεραπεία.406

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Μια συστηματική αναζήτηση της ιατρικής βιβλιογραφία των RCT στη διαχείριση ασθενών με HBV σχετιζόμενη με τη μόλυνση GN ταυτοποιήθηκε 1 μικρή (n ¼ 40) ανοιχτή ετικέτα μελέτη σε παιδιά με ΜΝ που σχετίζεται με τον HBV.429 Αυτή η μελέτη δεν ανέφερε κανένα από τα κρίσιμα και σημαντικά αποτελέσματα προσδιορίζονται για αυτήν την οδηγία (θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, νεφροί αποτυχία, απώλεια 50% του GFR, κακοήθεια, πλήρης ύφεση, ετήσια απώλεια GFR). Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων από αυτό Το RCT ήταν χαμηλό λόγω ανακρίβειας της μελέτης (μόνο 1 μελέτη) ανησυχίες για τον κίνδυνο μεροληψίας. Επιπλέον, υποστηρικτική βιβλιογραφία γιατί αυτή η σύσταση έχει προέλθει από μελέτες παρατήρησης που βαθμολογήθηκαν ως χαμηλής ποιότητας των αποδεικτικών στοιχείων λόγω της μεροληψίας από το σχεδιασμό. Το συνολικό η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων βαθμολογήθηκε ως χαμηλή

Αξίες και προτιμήσεις.

Αυτή η σύσταση θέτει α υψηλότερη αξία στην αποφυγή σοβαρών, δυνητικά απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών της αμείωτης αναπαραγωγής του ιού HBV, και χαμηλότερη τιμή στις παρενέργειες, το κόστος και την ταλαιπωρία θεραπείας με ανάλογα νουκλεο(τ)ιδών και οποιαδήποτε συναφή παρακολούθηση που μπορεί να απαιτηθεί με μια τέτοια θεραπεία. Σε Σύμφωνα με την κρίση της Ομάδας Εργασίας, όλοι ή σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι ασθενείς θα επέλεγαν να υποβληθούν σε θεραπεία με nucleos(t) ιδε αναλόγων αντί να παραιτηθεί από μια τέτοια μεταχείριση.

Χρήση πόρων και κόστος.

Αυτή η σύσταση θα συνεπάγεται σημαντικό κόστος, συμπεριλαμβανομένου του κόστους από την τσέπη του, λόγω του υψηλού το κόστος των αντι-HBV ιικών παραγόντων και το κόστος της εξέτασης για αξιολόγηση της ανταπόκρισης στην αντιική θεραπεία. Μπορεί επίσης να υπάρχει να είναι περιορισμένη η διαθεσιμότητα αυτών των πρακτόρων σε ορισμένες περιοχές της κόσμος. Αυτά τα κόστη μπορεί να αντισταθμιστούν σε κάποιο βαθμό με την αποφυγή το κόστος της θεραπείας μακροχρόνιων επιπλοκών (όπως μεταμόσχευση ήπατος ή νεφρού, αιμοκάθαρση ή NS). Απαιτούνται επίσημες, μακροπρόθεσμες αναλύσεις κόστους-οφέλους για να εξεταστεί αυτό υπόθεση, ειδικά σε άτομα με σπειραματική νόσο πιστεύεται ότι είναι επιπλοκή της λοίμωξης HBV.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Ουσιαστική παραλλαγή υπάρχει στον επιπολασμό της λοίμωξης HBV σε διάφορες περιοχές του κόσμου. Αναμένεται ότι το βάρος της ασθένειας από σπειραματικές επιπλοκές της χρόνιας HBV λοίμωξης θα είναι μεγαλύτερη σε εκείνες τις περιοχές όπου η λοίμωξη από HBV είναι ενδημική. Μέτρα για την πρόληψη της απόκτησης λοίμωξης από HBV, όπως π.χ εμβολιασμός, καλύτερη υγιεινή και εξάλειψη του αίματος λοίμωξη (π.χ. από μετάγγιση ή ενδοφλέβια κατάχρηση ναρκωτικών) είναι κρίσιμος. Όλα τα μέτρα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εξίσου για όλους φύλο, φυλές και εθνότητες.

Αιτιολόγηση

Μέχρι σήμερα, βασισμένες σε στοιχεία συστάσεις θεραπείας για ενήλικες ασθενείς με αντιγραφική ιογενή λοίμωξη και σπειραματική νόσο δεν μπορεί να γίνει λόγω έλλειψης κατάλληλων RCT σε αυτόν τον πληθυσμό. Εντούτοις, ισχυρά ανάλογα πυρηνικού (t)ide με αντι HBV δράση και υψηλά εμπόδια στην ανάπτυξη αντοχής είναι πλέον διαθέσιμα και θεωρούνται ευρέως ως θεραπείες εκλογής για HBV λοίμωξη.428 Η λαμιβουδίνη έχει υψηλή συσχέτιση με αποκτήσει αντίσταση και δεν συνιστάται πλέον ως αρχική θεραπεία.418 Η πεγκυλιωμένη IFN-a χρησιμοποιείται λιγότερο συχνά λόγω περιορισμένη αποτελεσματικότητα και τάση πρόκλησης σοβαρών παρενεργειών, αλλά αυτό μπορεί να είναι αποτελεσματική σε ηπιότερες περιπτώσεις με χαμηλό ιικό φορτίο.418 Οι συνδυαστικές θεραπείες που χρησιμοποιούν IFN και ανάλογα του πυρηνικού (t)ide δεν είναι συνιστάται γενικά, εκτός από ειδικές περιπτώσεις.418 Οι κατευθυντήριες γραμμές κλινικής πρακτικής σχετικά με την αξιολόγηση και τη διαχείριση της χρόνιας λοίμωξης από HBV έχουν δημοσιευθεί πρόσφατα και έχουμε βασιστεί σε μεγάλο βαθμό σε αυτές τις δημοσιεύσεις για ανάπτυξη τρεχουσών συστάσεων για λοίμωξη από HBV που σχετίζεται με το GN.407.408.418 Πολλά φάρμακα είναι πλέον διαθέσιμα για τη θεραπεία της χρόνιας HBV λοίμωξη (entecavir, tenofovir disoproxil, tenofovir ala fenamide, adefovir, telbivudine). Η αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων για Η λοίμωξη από HBV έχει αξιολογηθεί σε RCTs.418 Ωστόσο, από Το 2016, μόνο 1 RCT θεραπείας GN που σχετίζεται με τον HBV θα μπορούσε να είναι ταυτοποιήθηκε.429 Ήταν μια ανοιχτή, ελεγχόμενη δοκιμή της a-IFN στο ΜΝ που σχετίζεται με τον HBV σε παιδιά που έδειξαν βραχυπρόθεσμα ευεργετικά επιδράσεις και ποσοστό ορομετατροπής 40% του HBe και βελτίωση της πρωτεϊνουρίας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνές. Αυτή η μελέτη ήταν κρίνεται χαμηλής ποιότητας και δυνητικά προκατειλημμένη. Ωστόσο, μελέτες παρατήρησης σε ενήλικες ήταν σύμφωνες με αυτές ευρήματα.430 Δεν έχουν υπάρξει RCT που να χρησιμοποιούν ανάλογα νουκλεο(t)ide έχουν αναφερθεί. Αρκετές μετα-αναλύσεις, συμπεριλαμβανομένης της παρατήρησης έχουν εμφανιστεί μελέτες.431–435 Σε 1 μετα-ανάλυση 6 δοκιμών (1 RCT), a-IFN και λαμιβουδίνη, με ή χωρίς συνοδό γλυκοκορτικοειδών, συσχετίστηκαν με υψηλότερη πρωτεϊνουρία ρυθμός ύφεσης και κάθαρσης του HBeAg ως ένδειξη ελέγχου του αντιγραφική ιογενής λοίμωξη, σε σύγκριση με τα γλυκοκορτικοειδή ή μόνο υποστηρικτική φροντίδα. Μόνο τα γλυκοκορτικοειδή κρίθηκαν ότι είναι αναποτελεσματική.434 Οι Yang et al. Η ανάλυση περιορίστηκε σε MN που σχετίζεται με τον HBV και περιελάμβανε 3 δοκιμές IFN-a και 2 δοκιμές νουκλεοσιδικά ανάλογα.432 Η αντιική αγωγή ήταν ανώτερη από έλεγχος όσον αφορά την πλήρη ή μερική ύφεση της πρωτεϊνουρίας και κάθαρση του HBeAg. Δεν υπήρχε διαφορά στο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε μεταξύ αναλόγων νουκλεοσιδίου και IFN, αλλά δεν διεξήχθησαν συγκρίσεις απόψεων των 2 αντιικών σχημάτων. Σοβαρές εξωνεφρικές παρενέργειες παρατηρήθηκαν συχνά σε Υποκείμενα που έλαβαν IFN. Η εμφάνιση της αντοχής στα φάρμακα ήταν κοινά σε σχήματα νουκλεοσιδικών αναλόγων (λαμιβουδίνη). Παρατεταμένη ιική ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 60% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με IFN και στο 85% με νουκλεοσιδικά ανάλογα. Αυθόρμητος ιική ύφεση παρατηρήθηκε σε περίπου 6% των μαρτύρων. Παρόμοιος ευνοϊκές αποκρίσεις στην αντιική θεραπεία παρατηρήθηκαν σε α μικρή, ανοιχτή, μη ελεγχόμενη δοκιμή στη σχετιζόμενη με τον HBV κραυγή οσφαιριναιμική αγγειίτιδα.417 Πολύ λίγες μελέτες αντιιικής θεραπείας της HBV-λοίμωξης σε ασθενείς με IgAN ή FSGS έχουν γίνει διεξαχθεί. Μελέτες κοόρτης παρατήρησης έχουν προτείνει οφέλη του συνδυασμού λαμιβουδίνης και γλυκοκορτικοειδών στον HBV ανενεργοί φορείς με IgAN.436 Ένας ρόλος για τα CNI στη θεραπεία της σπειραματικής νόσου που σχετίζεται με τον HBV (MN και FSGS). έχουν προταθεί.437.438 Οι παράγοντες καλσινευρίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια σε ασθενείς με σπειραματικά και άλλα αυτοάνοσα νοσήματα στο παρουσία λοίμωξης από HBV, καθώς αυτοί οι παράγοντες τείνουν να μειώνουν τον ιό αντιγραφή αναστέλλοντας την είσοδο του HBV χωρίς παρέμβαση Δραστηριότητα συμμεταφορικού πολυπεπτιδίου νατρίου-ταυροχολικού (NTCP).439.440 Σε μια πιλοτική μελέτη, η σουλοδεξίδη σε συνδυασμό με αντι-ιική θεραπεία (entecavir) αποδείχθηκε ότι έχει πρόσθετο ευεργετική επίδραση στην πρωτεϊνουρία σε ΜΝ που σχετίζεται με τον HBV, ίσως μέσω ενός μηχανισμού αναστολής ενεργοποίησης συμπληρώματος.441 Η θεραπεία ασθενών με λοίμωξη HBV και GN θα πρέπει να διεξάγεται σύμφωνα με τις τυπικές κατευθυντήριες γραμμές κλινικής πρακτικής για τη μόλυνση από HBV, που απαιτεί την ταυτοποίηση αντιγραφική ιογενής λοίμωξη (θετικότητα HBeAg ή/και ιικό DNA επίπεδα >2000 IU/ml).408418 Νεφροτοξικότητα ορισμένων από ανάλογα nucleos(t)ide (ιδιαίτερα adefovir και tenofovir) μπορεί να είναι ανησυχητικό. Η χρήση αυτών των παραγόντων σε ασθενείς με Η ΧΝΝ (λόγω GN ή άλλου είδους) ή η ΝΣ μπορεί να απαιτούν δοσολογία τροποποιήσεις.428

Πρακτικό σημείο 7.2.2.3.1

Σχήματα πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με αναπαραγόμενο HBV λοίμωξη και ΓΝ.

Η Ευρωπαϊκή Ένωση για τη Μελέτη του Ήπατος (EASL) Οι κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής υποδεικνύουν ότι οι αγωγές με βάση την IFN-a δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε GN που σχετίζεται με τον HBV, ως θεραπεία με IFN θα μπορούσε να επιδεινώσει αυτοάνοσα φαινόμενα σε τέτοιους ασθενείς.418 Σε μία περίπτωση, εμφανίστηκε de novo MN μετά την έναρξη της θεραπείας με IFN για λοίμωξη από HBV.442 Η συνέπεια αυτής της επίδρασης δεν είναι βέβαιη, αλλά επειδή τα νεότερα αντιιικά σχήματα είναι αποτελεσματικά σε προκαλώντας ιογενή απόκριση με λιγότερες παρενέργειες, η χρησιμότητα του η χρήση σχημάτων που βασίζονται σε IFN μπορεί να αμφισβητηθεί.

Πρακτικό σημείο 7.2.2.3.2

Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, όπως ως κυκλοφωσφαμίδη ή ριτουξιμάμπη, μπορεί να επιταχύνει τον HBV αναδιπλασιασμός και θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με αναδιπλασιαστική λοίμωξη HBV και GN που δεν έχει υποβληθεί σε θεραπεία.

Η ετερογένεια των ασθενών με λοίμωξη από HBV (π.χ. βαθμός ηπατικής δυσλειτουργίας, έκταση εξωηπατικής εμπλοκή) δημιουργεί ουσιαστική πολυπλοκότητα στην καθιέρωση κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας σε ασθενείς με νεφρό που προκαλείται από HBV ασθένεια. Παράγοντες που μπορούν να αυξήσουν την αναπαραγωγή του HBV (όπως γλυκοκορτικοειδή, αλκυλιωτικοί παράγοντες, rituximab), επιβαρύνοντας έτσι τις ηπατικές εκδηλώσεις της νόσου, αποτελούν πραγματικό κινδύνου (Κεφάλαιο 1).419 Εναλλακτικοί παράγοντες, όπως τα CNI, που έχουν μικρή ή καθόλου επίδραση (ή ακόμη και ευεργετική επίδραση) στον HBV μπορεί να προτιμάται η αναπαραγωγή.437–440 Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν Το rituximab για οποιαδήποτε ένδειξη θα πρέπει να έχει HBsAg και πυρήνα αντίσωμα (HBcAb). Εάν είναι θετικό, θεραπεία για τη θεραπεία του HBV πρέπει να καθιερωθεί σε συνδυασμό με την ηπατολογία. Θεραπεία με ανοσοκαταστολή θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, με συνειδητοποίηση των κινδύνων και των οφελών του

7.2.2.4 Ειδικές καταστάσεις

Πρακτικό σημείο 7.2.2.4.1

Rituximab και κυκλοφωσφαμίδη θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με ταυτόχρονο HBV λοίμωξη και MN που προκαλείται από αντισώματα αντι-PLA2R μέχρι α παρατεταμένη ιολογική ύφεση έχει επιτευχθεί με θεραπεία με αναλογικό πυρήνα os(t)ide.

Η χρησιμότητα της αντιϊκής θεραπείας σε ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη από HBV και αντισώματα αντι-PLA2R Το MN δεν έχει αξιολογηθεί, αλλά το rituximab ή Τα σχήματα που βασίζονται στην κυκλοφωσφαμίδη ενέχουν κίνδυνο επιδείνωσης αντιγραφής του HBV σε τέτοιους ασθενείς και πιθανότατα θα πρέπει να είναι αποφευχθεί, τουλάχιστον έως ότου επιτευχθεί παρατεταμένη ιολογική ύφεση που λαμβάνεται με θεραπεία με αναλογικά nucleos(t)ide (Κεφάλαιο 3).443 Α Το σχήμα CNI μπορεί να προτιμάται σε τέτοιους ασθενείς, αλλά δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν μια τέτοια χρήση. Είναι επίσης πιθανό ότι η Η συσχέτιση της λοίμωξης HBV και του PLA2Rþ MN είναι συμπτωματική και όχι αιτιολογική, τουλάχιστον σε ορισμένες περιπτώσεις.

Πρακτικό σημείο 7.2.2.4.2

Μπορεί να δοκιμαστεί η ανταλλαγή πλάσματος ασθενείς με συνοδό κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα.

Ο ρόλος της ανταλλαγής πλάσματος σε θεραπείες σχετιζόμενων με τον HBV η κρυοσφαιριναιμική αγγειίτιδα δεν έχει αξιολογηθεί πλήρως, αλλά εάν το επίπεδο των κρυοσφαιρινών στο πλάσμα είναι υψηλό (CryoCrit >5%, >500 mg/dl) και υπάρχει συμπτωματική αγγειίτιδα, αυτό μπορεί να δοκιμαστεί με 5% αλβουμίνη ή φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα αντικατάσταση.417.427

Πρακτικό σημείο 7.2.2.4.3

Παιδιά με λοίμωξη HBV και Η ΜΝ θα πρέπει να αντιμετωπίζεται συντηρητικά χωρίς ανοσοκαταστολή λόγω μεγάλης πιθανότητας αυθόρμητης ύφεση της νεφρικής νόσου.

Η παρουσία κρυφής λοίμωξης HBV και ΜΝ (κυκλοφορεί HBs αρνητικά με αντιγόνο HBs/HBc στις εναποθέσεις του ανοσοποιητικού) στα παιδιά μπορεί να χρειαστεί αντιική θεραπεία, καθώς η καταστολή του ανοσοποιητικού από μόνη της είναι φαινομενικά αναποτελεσματική.444

Ερευνητικές συστάσεις

  • Απαιτούνται RCT για την καθιέρωση του πιο αποτελεσματικού αντιικού θεραπευτικό σχήμα για την τροποποίηση της εξέλιξης του GN που σχετίζεται με τον HBV. Οι μελέτες θα πρέπει να λάβουν υπόψη την επιπλέον εμπλοκή της νεφρικής νόσου, καθώς και να αξιολογήσουν διάφορα φάρμακα συνδυασμούς, συμπεριλαμβανομένου του χρόνου και της διάρκειας της θεραπείας
  • ι RCT σε παιδιά θα πρέπει να αξιολογούνται χωριστά εν όψει το υψηλότερο ποσοστό αυτόματης ύφεσης σε σχετιζόμενη με τον HBV GN

7.2.3 Σχετιζόμενη με λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) σπειραματονεφρίτιδα


Αυτή η ενότητα κάνει προτάσεις διαχείρισης για ενήλικες ηλικίας 18 ετών με σπειραματική νόσο που σχετίζεται με τον ιό HIV Δεν υπάρχουν RCTs για νεφρική νόσο που σχετίζεται με τον ιό HIV. Για ένα ερίληψη των τρέχοντων ζητημάτων που σχετίζονται με αυτό το θέμα, παραπέμπουμεαναγνώστες στη δημοσίευση από τη διάσκεψη KDIGO HIV Controversies Conference.445Σύμφωνα με τον οργανισμό Ηνωμένων Εθνών για το AIDS,περίπου 36,9 εκατομμύρια άνθρωποι ζούσαν με HIV Το 2017, το 59% (CI: 44%–73%) όλων των ατόμων που ζουν μεΟ HIV είχε πρόσβαση σε θεραπεία οι τύποι (MDRD, CKD-EPI και Cockcroft-Gault) έδειξαν ότι η παρουσία νεφρικής νόσου ποικίλλει ανάλογα με τον τύποκαι ανά περιοχή στον κόσμο, αλλά είναι πραγματικά ένα αυξανόμενο ζήτημα στοη πανδημία του HIV (Εικόνα 58) .446.447

7.2.3.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 7.2.3.1.1

Θα πρέπει να πραγματοποιείται βιοψία νεφρού, όταν είναι εφικτό, για να αξιολογηθεί η μορφολογία της νεφρικής νόσου που σχετίζεται με τον HIV. Μια περιγραφή που βασίζεται στην παθολογία του Η νεφρική νόσος που σχετίζεται με τον HIV θα πρέπει να χρησιμοποιείται για να βοηθήσει στον προσδιορισμό και καθοδηγητική θεραπεία.

Η διάσκεψη διαφωνιών KDIGO πρότεινε μια παθολογική ταξινόμηση της νεφρικής νόσου που σχετίζεται με τον HIV για να βοηθήσει στην ανάδειξη των διάφορων μηχανισμών της νεφρικής νόσου που σχετίζεται με τον HIV.445 Ο HIV μπορεί να έχει πολλές επιπτώσεις στα νεφρά. Σπειραματοειδές, οι διάμεσες και οι αγγειακές παθήσεις έχουν μοναδικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με HIV. Λοιμώξεις, τόσο η πραγματική μόλυνση και η θεραπεία, μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία των νεφρών. Παραδοσιακός αιτίες νεφρικής νόσου σε ασθενείς χωρίς HIV, όπως όπως η υπερτασική νεφροπάθεια ή η ΧΝΝ και ο διαβήτης, είναι επίσης στο διαφορικό. Τέλος, φάρμακα για τη θεραπεία του HIV, για ανοσοπροφύλαξη και για κοινές παθήσεις, πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη όταν υπάρχει αλλαγή στο νεφρό λειτουργία που απασχολεί τον κλινικό ιατρό. Σε ασθενείς με Η λοίμωξη από τον ιό HIV, πολλές από αυτές τις παθολογίες μπορούν να μιμηθούν τη σχετιζόμενη με τον HIV νεφροπάθεια (HIVAN), αλλά κάθε πάθηση απαιτεί διαφορετική θεραπεία.448–450 Μια βιοψία νεφρού με βάση Η προσέγγιση βοηθά στην πλοήγηση τόσο στις προκλήσεις της διάγνωσης όσο και στις μελλοντικές γνώσεις. Μια πρόσφατη αναθεώρηση επισημάνθηκε την πολυπλοκότητα της διάγνωσης στη βιοψία και την ανάγκη για ακρίβεια στη διάγνωση για βελτιστοποίηση της διαχείρισης (Εικόνα 59).451 Η ποδοκυτταροπάθεια είναι μια συχνή βλάβη που παρατηρείται στο σπείραμα σε λοίμωξη από τον ιό HIV και μπορεί να λάβει τη μορφή καταρρέουσας σπειραματικής μερουλοπάθειας (HIVAN), ιδιαίτερα σε ασθενείς με αφρικανική γενετικό υπόβαθρο, FSGS χωρίς καταρρέοντα χαρακτηριστικά (FSGS UC) ή MCD.1,2,451 Πολλές ασθένειες που προκαλούνται από ανοσοσύμπλεγμα έχουν επίσης περιγραφεί στο πλαίσιο του HIV, συμπεριλαμβανομένων IgAN, GN που μοιάζει με λύκο, MN και MPGN.451 Λόγω της έλλειψης βεβαιότητας σχετικά με την αιτιότητα του HIV σε αυτές τις περιπτώσεις, ήταν συνέστησε να χρησιμοποιείται ο όρος ανοσοσύμπλεγμα που σχετίζεται με τον HIV νεφρική νόσο (HIVICK) να μην χρησιμοποιείται. Ορισμένα γονίδια, όπως π.χ Το APOL1, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο FSGS και HIVAN, αλλά όχι ασθένεια του ανοσολογικού συμπλέγματος στον HIV. Η παθολογία της βιοψίας είναι το ίδιο, ανεξάρτητα από τον αριθμό των γενετικών παραλλαγών.452 Περισσότερα χρειάζονται πληροφορίες για γενετικούς παράγοντες (Εικόνα 60453). Η σωληναρισιακή νόσος μπορεί να είναι παρούσα με τον HIVAN, αλλά μπορεί επίσης να οφείλεται σε φάρμακα ή μπορεί να είναι απάντηση σε μόλυνση. Οι αγγειακές παθήσεις ήταν πιο διαδεδομένες πριν από θεραπεία με υψηλή ενεργή αντιρετροϊκή θεραπεία (HAART).454.455 Περισσότεροι από το ένα τρίτο των ασθενών με HIV που υποβλήθηκαν μια βιοψία νεφρού είχε διαβητική νεφροπάθεια. ή MN, MPGN ή IgAN; ή άλλο πρότυπο ανοσολογικού συμπλέγματος GN.448,456 Α σπάνια ασθένεια - σύνδρομο διάχυτης διηθητικής λεμφοκυττάρωσης (DILS)—που υπάρχει σε ασθενείς με HIV, έχει έχει αναφερθεί ως αιτία νεφρικής βλάβης στον HIV.457 Η σχετιζόμενη με τον HIV θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια έχει αναφερθεί ως πρώτη παρουσίαση του HIV,454,455 και σχετίζεται με ωρίμανση και πρωτεϊνουρία. Ο μηχανισμός αυτής της ασθένειας δεν είναι σαφές αλλά φαίνεται να συνδέεται με τα επίπεδα ADAMTS 13.458

7.2.3.2 Πρόγνωση

Πρακτικό σημείο 7.2.3.1.1

Θα πρέπει να πραγματοποιείται βιοψία νεφρού, όταν είναι εφικτό, για να αξιολογηθεί η μορφολογία της νεφρικής νόσου που σχετίζεται με τον HIV. Μια περιγραφή που βασίζεται στην παθολογία του Η νεφρική νόσος που σχετίζεται με τον HIV θα πρέπει να χρησιμοποιείται για να βοηθήσει στον προσδιορισμό και καθοδηγητική θεραπεία.

Η διάσκεψη διαφωνιών KDIGO πρότεινε μια παθολογική ταξινόμηση της νεφρικής νόσου που σχετίζεται με τον HIV για να βοηθήσει στην ανάδειξη των διάφορων μηχανισμών της νεφρικής νόσου που σχετίζεται με τον HIV.445 Ο HIV μπορεί να έχει πολλές επιπτώσεις στα νεφρά. Σπειραματοειδές, οι διάμεσες και οι αγγειακές παθήσεις έχουν μοναδικές εκδηλώσεις σε ασθενείς με HIV. Λοιμώξεις, τόσο η πραγματική μόλυνση και η θεραπεία, μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία των νεφρών. Παραδοσιακός αιτίες νεφρικής νόσου σε ασθενείς χωρίς HIV, όπως όπως η υπερτασική νεφροπάθεια ή η ΧΝΝ και ο διαβήτης, είναι επίσης στο διαφορικό. Τέλος, φάρμακα για τη θεραπεία του HIV, για ανοσοπροφύλαξη και για κοινές παθήσεις, πρέπει επίσης να λαμβάνεται υπόψη όταν υπάρχει αλλαγή στο νεφρό λειτουργία που απασχολεί τον κλινικό ιατρό. Σε ασθενείς με Η λοίμωξη από τον ιό HIV, πολλές από αυτές τις παθολογίες μπορούν να μιμηθούν τη σχετιζόμενη με τον HIV νεφροπάθεια (HIVAN), αλλά κάθε πάθηση απαιτεί διαφορετική θεραπεία.448–450 Μια βιοψία νεφρού με βάση Η προσέγγιση βοηθά στην πλοήγηση τόσο στις προκλήσεις της διάγνωσης όσο και στις μελλοντικές γνώσεις. Μια πρόσφατη αναθεώρηση επισημάνθηκε την πολυπλοκότητα της διάγνωσης στη βιοψία και την ανάγκη για ακρίβεια στη διάγνωση για βελτιστοποίηση της διαχείρισης (Εικόνα 59).451 Η ποδοκυτταροπάθεια είναι μια συχνή βλάβη που παρατηρείται στο σπείραμα σε λοίμωξη από τον ιό HIV και μπορεί να λάβει τη μορφή καταρρέουσας σπειραματικής μερουλοπάθειας (HIVAN), ιδιαίτερα σε ασθενείς με αφρικανική γενετικό υπόβαθρο, FSGS χωρίς καταρρέοντα χαρακτηριστικά (FSGS UC) ή MCD.1,2,451 Πολλές ασθένειες που προκαλούνται από ανοσοσύμπλεγμα έχουν επίσης περιγραφεί στο πλαίσιο του HIV, συμπεριλαμβανομένων IgAN, GN που μοιάζει με λύκο, MN και MPGN.451 Λόγω της έλλειψης βεβαιότητας σχετικά με την αιτιότητα του HIV σε αυτές τις περιπτώσεις, ήταν συνέστησε να χρησιμοποιείται ο όρος ανοσοσύμπλεγμα που σχετίζεται με τον HIV νεφρική νόσο (HIVICK) να μην χρησιμοποιείται. Ορισμένα γονίδια, όπως π.χ Το APOL1, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο FSGS και HIVAN, αλλά όχι ασθένεια του ανοσολογικού συμπλέγματος στον HIV. Η παθολογία της βιοψίας είναι το ίδιο, ανεξάρτητα από τον αριθμό των γενετικών παραλλαγών.452 Περισσότερα χρειάζονται πληροφορίες για γενετικούς παράγοντες (Εικόνα 60453). Η σωληναρισιακή νόσος μπορεί να είναι παρούσα με τον HIVAN, αλλά μπορεί επίσης να οφείλεται σε φάρμακα ή μπορεί να είναι απάντηση σε μόλυνση. Οι αγγειακές παθήσεις ήταν πιο διαδεδομένες πριν από θεραπεία με υψηλή ενεργή αντιρετροϊκή θεραπεία (HAART).454.455 Περισσότεροι από το ένα τρίτο των ασθενών με HIV που υποβλήθηκαν μια βιοψία νεφρού είχε διαβητική νεφροπάθεια. ή MN, MPGN ή IgAN; ή άλλο πρότυπο ανοσολογικού συμπλέγματος GN.448,456 Α σπάνια ασθένεια - σύνδρομο διάχυτης διηθητικής λεμφοκυττάρωσης (DILS)—που υπάρχει σε ασθενείς με HIV, έχει έχει αναφερθεί ως αιτία νεφρικής βλάβης στον HIV.457 Η σχετιζόμενη με τον HIV θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια έχει αναφερθεί ως πρώτη παρουσίαση του HIV,454,455 και σχετίζεται με ωρίμανση και πρωτεϊνουρία. Ο μηχανισμός αυτής της ασθένειας δεν είναι σαφές αλλά φαίνεται να συνδέεται με τα επίπεδα ADAMTS 13.458

7.2.3.3 Θεραπεία

Σύσταση 7.2.2.3.1

Συνιστάται σε ασθενείς με αντιγραφική λοίμωξη HBV (όπως σημειώνεται με επίπεδα HBV DNA >2000 IU/ml) και σπειραματονεφρίτιδα να χορηγείται θεραπεία με νυκλεοτ(σ)ιδικά ανάλογα, όπως συνιστάται για τον γενικό πληθυσμό βάσει προτύπων κλινικών κατευθυντήριων οδηγιών για τη λοίμωξη από HBV (1C).

Λόγω της κακής πρόγνωσης της λοίμωξης HBV χωρίς θεραπεία (καρκίνος του ήπατος, κίρρωση του ήπατος, GN και/ή αγγειίτιδα) και διαθεσιμότητα αποτελεσματικών (αλλά όχι θεραπευτικών) αντιικών παραγόντων, σχεδόν όλοι οι ασθενείς με αυτή την πάθηση θα πρέπει να θεωρούνται υποψήφιοι για αντιική θεραπεία, εκτός εάν υπάρχει αντένδειξη.επίπεδα >2000 IU/ml) και λαμβάνετε GN θεραπεία με ανάλογα του πυρηνικού(t)ide όπως συνιστάται για τον γενικό πληθυσμό βάσει προτύπων οδηγίες κλινικής πρακτικής για λοίμωξη από HBV (1C).

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Χρόνιος αναπαραγόμενος HBV Η λοίμωξη μπορεί να αναγνωριστεί με συνδυασμό ορολογικών και μελέτες ιικού γονιδιώματος.418 Θεωρούμε τον χρόνιο αντιγραφικό HBV λοίμωξη να έχει σοβαρή, δυνητικά απειλητική για τη ζωή, μακροπρόθεσμη επιπλοκές (κίρρωση ήπατος, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, GN, αγγειίτιδα) εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία. Λόγω αυτών των κινδύνων και των ελάχιστων μέτριων κινδύνων βλάβης από τη θεραπεία της λοίμωξης HBV, η θεραπεία της αναδιπλασιαστικής λοίμωξης HBV αξίζει τον κόπο, παρόλο που τα στοιχεία του (μακροπρόθεσμου) οφέλους για μια επιπλεγμένη σπειραματική νόσο (δηλαδή, ΜΝ) είναι αδύναμα λόγω της έλλειψης υψηλής ποιότητας RCT σε αυτόν τον πληθυσμό. Μπορεί να υπάρχουν περιστάσεις που θα συνέβαιναν αποκλείουν αυτή την επιλογή, όπως δυσανεξία σε όλα τα διαθέσιμα αντιικά πράκτορες, αλλά αυτά αναμένεται να είναι ασυνήθιστα. Η εκρίζωση ή ο έλεγχος της αναδιπλασιαστικής λοίμωξης από τον HBV μπορεί βελτίωση των αποτελεσμάτων του GN που συνοδεύει τη λοίμωξη HBV, σε τουλάχιστον σε μελέτες παρατήρησης (στοιχεία χαμηλής ποιότητας). Μερικοί παράγοντες, ιδίως η α-ιντερφερόνη (IFN), μπορεί να επιδεινώσουν την υποκείμενη σπειραματική νόσο και η ασφάλειά τους έχει αμφισβητηθεί. Ενδείκνυται η θεραπεία του GN που σχετίζεται με τον HBV με αναλόγους πυρηνικού(t)ide. Τα ανάλογα Nucleos(t)ide μπορούν να τροποποιήσουν ευνοϊκά την αντιγραφή του ιού σε ένα αποδεκτό επίπεδο ανεπιθύμητων παρενεργειών418,428. Ωστόσο, η αληθινή μόνιμη θεραπεία της λοίμωξης είναι αποφυγή λόγω του βιολογία του ιού (δηλαδή, ενσωμάτωση στο γονιδίωμα του ξενιστή και την ικανότητά του να επιμένει με αδρανές τρόπο στα ηπατοκύτταρα). Η ΧΝΝ, κυρίως η ΜΝ, μπορεί να είναι άμεση συνέπεια της χρόνια λοίμωξη από HBV σε ευπαθή άτομα και μπορεί πρόοδος σε νεφρική ανεπάρκεια στο 25%-35% αυτών των ατόμων εάν αφεθούν χωρίς θεραπεία.406

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Μια συστηματική αναζήτηση της ιατρικής βιβλιογραφία των RCT στη διαχείριση ασθενών με HBV σχετιζόμενη με τη μόλυνση GN ταυτοποιήθηκε 1 μικρή (n ¼ 40) ανοιχτή ετικέτα μελέτη σε παιδιά με ΜΝ που σχετίζεται με τον HBV.429 Αυτή η μελέτη δεν ανέφερε κανένα από τα κρίσιμα και σημαντικά αποτελέσματα προσδιορίζονται για αυτήν την οδηγία (θνησιμότητα από όλες τις αιτίες, νεφροί αποτυχία, απώλεια 50% του GFR, κακοήθεια, πλήρης ύφεση, ετήσια απώλεια GFR). Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων από αυτό Το RCT ήταν χαμηλό λόγω ανακρίβειας της μελέτης (μόνο 1 μελέτη) ανησυχίες για τον κίνδυνο μεροληψίας. Επιπλέον, υποστηρικτική βιβλιογραφία γιατί αυτή η σύσταση έχει προέλθει από μελέτες παρατήρησης που βαθμολογήθηκαν ως χαμηλής ποιότητας των αποδεικτικών στοιχείων λόγω της μεροληψίας από το σχεδιασμό. Το συνολικό η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων βαθμολογήθηκε ως χαμηλή

Αξίες και προτιμήσεις.

Αυτή η σύσταση θέτει α υψηλότερη αξία στην αποφυγή σοβαρών, δυνητικά απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών της αμείωτης αναπαραγωγής του ιού HBV, και χαμηλότερη τιμή στις παρενέργειες, το κόστος και την ταλαιπωρία θεραπείας με ανάλογα νουκλεο(τ)ιδών και οποιαδήποτε συναφή παρακολούθηση που μπορεί να απαιτηθεί με μια τέτοια θεραπεία. Σε Σύμφωνα με την κρίση της Ομάδας Εργασίας, όλοι ή σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι ασθενείς θα επέλεγαν να υποβληθούν σε θεραπεία με nucleos(t) ιδε αναλόγων αντί να παραιτηθεί από μια τέτοια μεταχείριση.

Χρήση πόρων και κόστος.

Αυτή η σύσταση θα συνεπάγεται σημαντικό κόστος, συμπεριλαμβανομένου του κόστους από την τσέπη του, λόγω του υψηλού το κόστος των αντι-HBV ιικών παραγόντων και το κόστος της εξέτασης για αξιολόγηση της ανταπόκρισης στην αντιική θεραπεία. Μπορεί επίσης να υπάρχει να είναι περιορισμένη η διαθεσιμότητα αυτών των πρακτόρων σε ορισμένες περιοχές της κόσμος. Αυτά τα κόστη μπορεί να αντισταθμιστούν σε κάποιο βαθμό με την αποφυγή το κόστος της θεραπείας μακροχρόνιων επιπλοκών (όπως μεταμόσχευση ήπατος ή νεφρού, αιμοκάθαρση ή NS). Απαιτούνται επίσημες, μακροπρόθεσμες αναλύσεις κόστους-οφέλους για να εξεταστεί αυτό υπόθεση, ειδικά σε άτομα με σπειραματική νόσο πιστεύεται ότι είναι επιπλοκή της λοίμωξης HBV.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Ουσιαστική παραλλαγή υπάρχει στον επιπολασμό της λοίμωξης HBV σε διάφορες περιοχές του κόσμου. Αναμένεται ότι το βάρος της ασθένειας από σπειραματικές επιπλοκές της χρόνιας HBV λοίμωξης θα είναι μεγαλύτερη σε εκείνες τις περιοχές όπου η λοίμωξη από HBV είναι ενδημική. Μέτρα για την πρόληψη της απόκτησης λοίμωξης από HBV, όπως π.χ εμβολιασμός, καλύτερη υγιεινή και εξάλειψη του αίματος λοίμωξη (π.χ. από μετάγγιση ή ενδοφλέβια κατάχρηση ναρκωτικών) είναι κρίσιμος. Όλα τα μέτρα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εξίσου για όλους φύλο, φυλές και εθνότητες.

Αιτιολόγηση

Μέχρι σήμερα, βασισμένες σε στοιχεία συστάσεις θεραπείας για ενήλικες ασθενείς με αντιγραφική ιογενή λοίμωξη και σπειραματική νόσο δεν μπορεί να γίνει λόγω έλλειψης κατάλληλων RCT σε αυτόν τον πληθυσμό. Εντούτοις, ισχυρά ανάλογα πυρηνικού (t)ide με αντι HBV δράση και υψηλά εμπόδια στην ανάπτυξη αντοχής είναι πλέον διαθέσιμα και θεωρούνται ευρέως ως θεραπείες εκλογής για HBV λοίμωξη.428 Η λαμιβουδίνη έχει υψηλή συσχέτιση με αποκτήσει αντίσταση και δεν συνιστάται πλέον ως αρχική θεραπεία.418 Η πεγκυλιωμένη IFN-a χρησιμοποιείται λιγότερο συχνά λόγω περιορισμένη αποτελεσματικότητα και τάση πρόκλησης σοβαρών παρενεργειών, αλλά αυτό μπορεί να είναι αποτελεσματική σε ηπιότερες περιπτώσεις με χαμηλό ιικό φορτίο.418 Οι συνδυαστικές θεραπείες που χρησιμοποιούν IFN και ανάλογα του πυρηνικού (t)ide δεν είναι συνιστάται γενικά, εκτός από ειδικές περιπτώσεις.418 Οι κατευθυντήριες γραμμές κλινικής πρακτικής σχετικά με την αξιολόγηση και τη διαχείριση της χρόνιας λοίμωξης από HBV έχουν δημοσιευθεί πρόσφατα και έχουμε βασιστεί σε μεγάλο βαθμό σε αυτές τις δημοσιεύσεις για ανάπτυξη τρεχουσών συστάσεων για λοίμωξη από HBV που σχετίζεται με το GN.407.408.418 Πολλά φάρμακα είναι πλέον διαθέσιμα για τη θεραπεία της χρόνιας HBV λοίμωξη (entecavir, tenofovir disoproxil, tenofovir ala fenamide, adefovir, telbivudine). Η αποτελεσματικότητα αυτών των φαρμάκων για Η λοίμωξη από HBV έχει αξιολογηθεί σε RCTs.418 Ωστόσο, από Το 2016, μόνο 1 RCT θεραπείας GN που σχετίζεται με τον HBV θα μπορούσε να είναι ταυτοποιήθηκε.429 Ήταν μια ανοιχτή, ελεγχόμενη δοκιμή της a-IFN στο ΜΝ που σχετίζεται με τον HBV σε παιδιά που έδειξαν βραχυπρόθεσμα ευεργετικά επιδράσεις και ποσοστό ορομετατροπής 40% του HBe και βελτίωση της πρωτεϊνουρίας. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συχνές. Αυτή η μελέτη ήταν κρίνεται χαμηλής ποιότητας και δυνητικά προκατειλημμένη. Ωστόσο, μελέτες παρατήρησης σε ενήλικες ήταν σύμφωνες με αυτές ευρήματα.430 Δεν έχουν υπάρξει RCT που να χρησιμοποιούν ανάλογα νουκλεο(t)ide έχουν αναφερθεί. Αρκετές μετα-αναλύσεις, συμπεριλαμβανομένης της παρατήρησης έχουν εμφανιστεί μελέτες.431–435 Σε 1 μετα-ανάλυση 6 δοκιμών (1 RCT), a-IFN και λαμιβουδίνη, με ή χωρίς συνοδό γλυκοκορτικοειδών, συσχετίστηκαν με υψηλότερη πρωτεϊνουρία ρυθμός ύφεσης και κάθαρσης του HBeAg ως ένδειξη ελέγχου του αντιγραφική ιογενής λοίμωξη, σε σύγκριση με τα γλυκοκορτικοειδή ή μόνο υποστηρικτική φροντίδα. Μόνο τα γλυκοκορτικοειδή κρίθηκαν ότι είναι αναποτελεσματική.434 Οι Yang et al. Η ανάλυση περιορίστηκε σε MN που σχετίζεται με τον HBV και περιελάμβανε 3 δοκιμές IFN-a και 2 δοκιμές νουκλεοσιδικά ανάλογα.432 Η αντιική αγωγή ήταν ανώτερη από έλεγχος όσον αφορά την πλήρη ή μερική ύφεση της πρωτεϊνουρίας και κάθαρση του HBeAg. Δεν υπήρχε διαφορά στο αποτέλεσμα παρατηρήθηκε μεταξύ αναλόγων νουκλεοσιδίου και IFN, αλλά δεν διεξήχθησαν συγκρίσεις απόψεων των 2 αντιικών σχημάτων. Σοβαρές εξωνεφρικές παρενέργειες παρατηρήθηκαν συχνά σε Υποκείμενα που έλαβαν IFN. Η εμφάνιση της αντοχής στα φάρμακα ήταν κοινά σε σχήματα νουκλεοσιδικών αναλόγων (λαμιβουδίνη). Παρατεταμένη ιική ανταπόκριση παρατηρήθηκε στο 60% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με IFN και στο 85% με νουκλεοσιδικά ανάλογα. Αυθόρμητος ιική ύφεση παρατηρήθηκε σε περίπου 6% των μαρτύρων. Παρόμοιος ευνοϊκές αποκρίσεις στην αντιική θεραπεία παρατηρήθηκαν σε α μικρή, ανοιχτή, μη ελεγχόμενη δοκιμή στη σχετιζόμενη με τον HBV κραυγή οσφαιριναιμική αγγειίτιδα.417 Πολύ λίγες μελέτες αντιιικής θεραπείας της HBV-λοίμωξης σε ασθενείς με IgAN ή FSGS έχουν γίνει διεξαχθεί. Μελέτες κοόρτης παρατήρησης έχουν προτείνει οφέλη του συνδυασμού λαμιβουδίνης και γλυκοκορτικοειδών στον HBV ανενεργοί φορείς με IgAN.436 Ένας ρόλος για τα CNI στη θεραπεία της σπειραματικής νόσου που σχετίζεται με τον HBV (MN και FSGS). έχουν προταθεί.437.438 Οι παράγοντες καλσινευρίνης μπορούν να χρησιμοποιηθούν με ασφάλεια σε ασθενείς με σπειραματικά και άλλα αυτοάνοσα νοσήματα στο παρουσία λοίμωξης από HBV, καθώς αυτοί οι παράγοντες τείνουν να μειώνουν τον ιό αντιγραφή αναστέλλοντας την είσοδο του HBV χωρίς παρέμβαση Δραστηριότητα συμμεταφορικού πολυπεπτιδίου νατρίου-ταυροχολικού (NTCP).439.440 Σε μια πιλοτική μελέτη, η σουλοδεξίδη σε συνδυασμό με αντι-ιική θεραπεία (entecavir) αποδείχθηκε ότι έχει πρόσθετο ευεργετική επίδραση στην πρωτεϊνουρία σε ΜΝ που σχετίζεται με τον HBV, ίσως μέσω ενός μηχανισμού αναστολής ενεργοποίησης συμπληρώματος.441 Η θεραπεία ασθενών με λοίμωξη HBV και GN θα πρέπει να διεξάγεται σύμφωνα με τις τυπικές κατευθυντήριες γραμμές κλινικής πρακτικής για τη μόλυνση από HBV, που απαιτεί την ταυτοποίηση αντιγραφική ιογενής λοίμωξη (θετικότητα HBeAg ή/και ιικό DNA επίπεδα >2000 IU/ml).408418 Νεφροτοξικότητα ορισμένων από ανάλογα nucleos(t)ide (ιδιαίτερα adefovir και tenofovir) μπορεί να είναι ανησυχητικό. Η χρήση αυτών των παραγόντων σε ασθενείς με Η ΧΝΝ (λόγω GN ή άλλου είδους) ή η ΝΣ μπορεί να απαιτούν δοσολογία τροποποιήσεις.428

Πρακτικό σημείο 7.2.2.3.1

Σχήματα πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με αναπαραγόμενο HBV λοίμωξη και ΓΝ.

Η Ευρωπαϊκή Ένωση για τη Μελέτη του Ήπατος (EASL) Οι κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής υποδεικνύουν ότι οι αγωγές με βάση την IFN-a δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε GN που σχετίζεται με τον HBV, ως θεραπεία με IFN θα μπορούσε να επιδεινώσει αυτοάνοσα φαινόμενα σε τέτοιους ασθενείς.418 Σε μία περίπτωση, εμφανίστηκε de novo MN μετά την έναρξη της θεραπείας με IFN για λοίμωξη από HBV.442 Η συνέπεια αυτής της επίδρασης δεν είναι βέβαιη, αλλά επειδή τα νεότερα αντιιικά σχήματα είναι αποτελεσματικά σε προκαλώντας ιογενή απόκριση με λιγότερες παρενέργειες, η χρησιμότητα του η χρήση σχημάτων που βασίζονται σε IFN μπορεί να αμφισβητηθεί.

Πρακτικό σημείο 7.2.2.3.2

Ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, όπως ως κυκλοφωσφαμίδη ή ριτουξιμάμπη, μπορεί να επιταχύνει τον HBV αναδιπλασιασμός και θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με αναδιπλασιαστική λοίμωξη HBV και GN που δεν έχει υποβληθεί σε θεραπεία.

Η ετερογένεια των ασθενών με λοίμωξη από HBV (π.χ. βαθμός ηπατικής δυσλειτουργίας, έκταση εξωηπατικής εμπλοκή) δημιουργεί ουσιαστική πολυπλοκότητα στην καθιέρωση κατευθυντήριες γραμμές θεραπείας σε ασθενείς με νεφρό που προκαλείται από HBV ασθένεια. Παράγοντες που μπορούν να αυξήσουν την αναπαραγωγή του HBV (όπως γλυκοκορτικοειδή, αλκυλιωτικοί παράγοντες, rituximab), επιβαρύνοντας έτσι τις ηπατικές εκδηλώσεις της νόσου, αποτελούν πραγματικό κινδύνου (Κεφάλαιο 1).419 Εναλλακτικοί παράγοντες, όπως τα CNI, που έχουν μικρή ή καθόλου επίδραση (ή ακόμη και ευεργετική επίδραση) στον HBV μπορεί να προτιμάται η αναπαραγωγή.437–440 Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν Το rituximab για οποιαδήποτε ένδειξη θα πρέπει να έχει HBsAg και πυρήνα αντίσωμα (HBcAb). Εάν είναι θετικό, θεραπεία για τη θεραπεία του HBV πρέπει να καθιερωθεί σε συνδυασμό με την ηπατολογία. Θεραπεία με ανοσοκαταστολή θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή, με συνειδητοποίηση των κινδύνων και των οφελών του

7.3 Νεφροπάθειες λόγω σχιστοσωμίασης, φιλαρίασης και ελονοσίας

Η χρόνια παρασιτική λοίμωξη αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ως μία αιτία χρόνιας νεφρικής νόσου και νεφρικής ανεπάρκειας, ιδιαίτερα σε τροπικές και υποτροπικές περιοχές του κόσμου και σε περιοχές κοινωνικοοικονομικά υποβαθμισμένες και με προβληματική υγιεινή. Αυτή η ενότητα καλύπτει τη διάγνωση, πρόγνωση και θεραπεία αρκετών παρασιτικών λοιμώξεων που μπορεί να προκαλέσουν σπειραματοπάθεια και συγκεκριμένα, τη σχιστοσωμίαση, τη φιλαρίαση και την ελονοσία.

7.3.1 Σχιστοσωμιακή νεφροπάθεια


Σχιστοσωμίαση (συν. Bilharziasis), μια χρόνια λοίμωξη από Τρεματόδια (αιμορραγίες αίματος), συναντάται στην Ασία, την Αφρική και Νότια Αμερική. Η σχιστοσωμίαση προκύπτει από ένα ανοσοποιητικό απάντηση από τον ξενιστή ενάντια στα αυγά σχιστοσωμάτων. Η σχιστοσωματική σπειραματική νόσος θεωρείται ότι προέρχεται από αυτό ανοσολογική απόκριση.

Η κλινική σπειραματική νόσος έχει περιγραφεί περισσότερο συχνά σε συνδυασμό με ηπατοσπληνική σχιστοσωμίαση παραγωγή Schistosoma mansoni. 490 Πέντε πρότυπα σχιστοσωμικής σπειραματικής παθολογίας έχουν περιγραφεί από το Αφρικανική Ένωση Νεφρολογίας (AFRAN, Εικόνα 62). ΕΝΑ Το 6ο πρότυπο έχει προταθεί για να περιγράψει την παθολογία που σχετίζονται με σχιστοσωματική επιμόλυνση GN και HCV (Εικόνα 62). Θα πρέπει να αναγνωριστεί ότι σε εξαιρετικά ενδημικό περιοχές, η συσχέτιση του ΓΝ με τη σχιστοσωμίαση μπορεί να είναι τυχαίο παρά αιτιολογικό.

Πολλοί ασθενείς μπορεί να έχουν ασυμπτωματικούς και αυτοπεριορισμένους σπειραματική νόσος. Το GN παρατηρείται συχνότερα σε νεαρά άτομα άνδρες ενήλικες. Ιστολογικές μελέτες έχουν τεκμηριώσει σπειραματική αλλοιώσεις στο 10% –12% των περιπτώσεων.491 Ηπατική ίνωση από Το S. mansoni σχετίζεται συχνότερα με συμπτωματικά παρουσίαση σχιστοσωμικού ΓΝ και είναι ανεξάρτητο παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη χρόνιου, προοδευτικού σπειραματοπάθεια στο 10% -15% των ασθενών. Η σοβαρότητα του σπειραματικές αλλοιώσεις και πρωτεϊνουρία συσχετίζεται με το ήπαρ δυσλειτουργία μακροφάγων και μειωμένο ανοσολογικό σύμπλεγμα εκκαθάριση.492

7.3.1.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 7.3.1.1.1

Δοκιμή για κατάλληλο ενδημικό συνλοιμώξεις (σαλμονέλα, HBV, HCV, HIV), ως στοχευμένες Η θεραπεία μπορεί να αλλάξει την επιθετικότητα ενός υποκείμενου GN ή το επακόλουθο της σχιστοσωμίασης.

Οι λοιμώξεις μπορεί να επηρεάσουν τη σοβαρότητα της σπειραματικής νόσου καθώς και σχετικές επιπλοκές. Η σχιστοσωμίαση με συνλοίμωξη Sal monella σχετίζεται με ταχεία έναρξη GN και NS.493 Ευνοϊκή αντιμετώπιση της συνυπάρχουσας λοίμωξης από σαλμονέλα επηρεάζει την πορεία του ΓΝ.493–496 Σχιστοσωμίαση με HBV ή HCV συνλοίμωξη σχετίζεται με ταχύτερη εξέλιξη σε κίρρωση ή καρκίνωμα ήπατος. Η σχιστοσωμίαση με HIV συν λοίμωξη σχετίζεται με υψηλότερη ιική δραστηριότητα HIV.

Πρακτικό σημείο 7.3.1.1.2

Λήψη βιοψίας νεφρού σε ασθενείς υποψία ότι έχει σχιστοσωμικό GN παρουσία α ιογενής συνλοίμωξη (HCV, HBV, HIV).

Η βιοψία νεφρού συνιστάται γενικά σε κάθε ασθενή με εμφανή ή προοδευτική νεφρική νόσο (πρωτεϊνουρία >1 g/ημέρα, υποσυμπληρωμαιμία, αιματουρία, μειωμένη GFR). Ένα νεφρό Η βιοψία μπορεί εύλογα να αναβληθεί εάν η πρωτεϊνουρία είναι ήπια (<1 g/d) και ο ασθενής δεν έχει αιματουρία ή μείωση της Το GFR, καθώς η κατευθυνόμενη αντιπαρασιτική θεραπεία θα θεραπεύσει και την ήπια σχιστοσωμικό ΓΝ. Οριστική διάγνωση σχιστοσωμικού ΓΝ απαιτεί ταυτοποίηση των παρασιτικών αντιγόνων στο σπειράματα (μόνο σε εξειδικευμένα εργαστήρια). Είναι σημαντικό να διαφοροποιηθεί το MPGN λόγω σχιστοσωμίας από το MPGN που προκαλείται από HBV ή HCV. Ο HIV μπορεί επίσης να είναι μια κοινή αιτία του FSGS.

7.3.1.2 Θεραπεία

Πρακτικό σημείο 7.3.1.1.1

Δοκιμή για κατάλληλο ενδημικό συνλοιμώξεις (σαλμονέλα, HBV, HCV, HIV), ως στοχευμένες Η θεραπεία μπορεί να αλλάξει την επιθετικότητα ενός υποκείμενου GN ή το επακόλουθο της σχιστοσωμίασης.

Οι λοιμώξεις μπορεί να επηρεάσουν τη σοβαρότητα της σπειραματικής νόσου καθώς και σχετικές επιπλοκές. Η σχιστοσωμίαση με συνλοίμωξη Sal monella σχετίζεται με ταχεία έναρξη GN και NS.493 Ευνοϊκή αντιμετώπιση της συνυπάρχουσας λοίμωξης από σαλμονέλα επηρεάζει την πορεία του ΓΝ.493–496 Σχιστοσωμίαση με HBV ή HCV συνλοίμωξη σχετίζεται με ταχύτερη εξέλιξη σε κίρρωση ή καρκίνωμα ήπατος. Η σχιστοσωμίαση με HIV συν λοίμωξη σχετίζεται με υψηλότερη ιική δραστηριότητα HIV.

Πρακτικό σημείο 7.3.1.1.2

Λήψη βιοψίας νεφρού σε ασθενείς υποψία ότι έχει σχιστοσωμικό GN παρουσία α ιογενής συνλοίμωξη (HCV, HBV, HIV).

Η βιοψία νεφρού συνιστάται γενικά σε κάθε ασθενή με εμφανή ή προοδευτική νεφρική νόσο (πρωτεϊνουρία >1 g/ημέρα, υποσυμπληρωμαιμία, αιματουρία, μειωμένη GFR). Ένα νεφρό Η βιοψία μπορεί εύλογα να αναβληθεί εάν η πρωτεϊνουρία είναι ήπια (<1 g/d) και ο ασθενής δεν έχει αιματουρία ή μείωση της Το GFR, καθώς η κατευθυνόμενη αντιπαρασιτική θεραπεία θα θεραπεύσει και την ήπια σχιστοσωμικό ΓΝ. Οριστική διάγνωση σχιστοσωμικού ΓΝ απαιτεί ταυτοποίηση των παρασιτικών αντιγόνων στο σπειράματα (μόνο σε εξειδικευμένα εργαστήρια). Είναι σημαντικό να διαφοροποιηθεί το MPGN λόγω σχιστοσωμίας από το MPGN που προκαλείται από HBV ή HCV. Ο HIV μπορεί επίσης να είναι μια κοινή αιτία του FSGS.

7.3.1.3 Ειδικές καταστάσεις

Πρακτικό σημείο 7.3.1.1.1

Δοκιμή για κατάλληλο ενδημικό συνλοιμώξεις (σαλμονέλα, HBV, HCV, HIV), ως στοχευμένες Η θεραπεία μπορεί να αλλάξει την επιθετικότητα ενός υποκείμενου GN ή το επακόλουθο της σχιστοσωμίασης.

Οι λοιμώξεις μπορεί να επηρεάσουν τη σοβαρότητα της σπειραματικής νόσου καθώς και σχετικές επιπλοκές. Η σχιστοσωμίαση με συνλοίμωξη Sal monella σχετίζεται με ταχεία έναρξη GN και NS.493 Ευνοϊκή αντιμετώπιση της συνυπάρχουσας λοίμωξης από σαλμονέλα επηρεάζει την πορεία του ΓΝ.493–496 Σχιστοσωμίαση με HBV ή HCV συνλοίμωξη σχετίζεται με ταχύτερη εξέλιξη σε κίρρωση ή καρκίνωμα ήπατος. Η σχιστοσωμίαση με HIV συν λοίμωξη σχετίζεται με υψηλότερη ιική δραστηριότητα HIV.

Πρακτικό σημείο 7.3.1.1.2

Λήψη βιοψίας νεφρού σε ασθενείς υποψία ότι έχει σχιστοσωμικό GN παρουσία α ιογενής συνλοίμωξη (HCV, HBV, HIV).

Η βιοψία νεφρού συνιστάται γενικά σε κάθε ασθενή με εμφανή ή προοδευτική νεφρική νόσο (πρωτεϊνουρία >1 g/ημέρα, υποσυμπληρωμαιμία, αιματουρία, μειωμένη GFR). Ένα νεφρό Η βιοψία μπορεί εύλογα να αναβληθεί εάν η πρωτεϊνουρία είναι ήπια (<1 g/d) και ο ασθενής δεν έχει αιματουρία ή μείωση της Το GFR, καθώς η κατευθυνόμενη αντιπαρασιτική θεραπεία θα θεραπεύσει και την ήπια σχιστοσωμικό ΓΝ. Οριστική διάγνωση σχιστοσωμικού ΓΝ απαιτεί ταυτοποίηση των παρασιτικών αντιγόνων στο σπειράματα (μόνο σε εξειδικευμένα εργαστήρια). Είναι σημαντικό να διαφοροποιηθεί το MPGN λόγω σχιστοσωμίας από το MPGN που προκαλείται από HBV ή HCV. Ο HIV μπορεί επίσης να είναι μια κοινή αιτία του FSGS.

7.3.2 Φιλαρίαση και σπειραματική νόσος


Οι σκώληκες της φιλαρίασης είναι νηματώδεις σκώληκες που μεταδίδονται στον άνθρωπο μέσω των κουνουπιών και κατοικούν στο υποδόριο ιστό και τα λεμφαγγεία. Έχει αναφερθεί σπειραματική νόσος σε συνδυασμό με λοιμώξεις Loa loa, Onchocerca volvulus, Wuchereria bancrofti και Brugia malayi στην Αφρική και σε ορισμένες ασιατικές χώρες. Υπάρχουν περιορισμένες μελέτες παρατήρησης και δεν υπάρχουν RCT στη νεφροπάθεια των φίλτρων.

Η επίπτωση, ο επιπολασμός και το φυσικό ιστορικό της σπειραματικής εμπλοκής στις διάφορες μορφές φιλαρίασης είναι ελάχιστα τεκμηριωμένα. Αυτή η κατάσταση εντοπίζεται συνήθως σε περιοχές με ανεπαρκής έλεγχος των φορέων και ανεπαρκείς εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης. Η σπειραματική συμμετοχή είναι σπάνια. Η μικροσκοπία φωτός αποκαλύπτει διάχυτο πολλαπλασιαστικό MPGN, MCD ή χρόνια σκληρυντικό GN, ή η παραλλαγή που καταρρέει του FSGS.499 Microfilariae μπορεί βρίσκεται στα αρτηρίδια, στο σπειραματικό και περισωληνικό τριχοειδές αυλό, στα σωληνάρια και στο διάμεσο.499

Ο ανοσοφθορισμός και το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο δείχνουν ανοσιακές εναποθέσεις μαζί με αντιγόνα σκουληκιών και δομικά συστατικά.500.501 Έχουν αναφερθεί ανωμαλίες του ουροποιητικού σε 11%-25% και ΝΣ εμφανίζεται στο 3%-5% των ασθενών με λοίαση και ογκοκερκίαση, ιδιαίτερα εκείνων με πολυαρθρίτιδα και χοριοαμφιβληστροειδίτιδα.501.502 Πρωτεϊνουρία ή/και αιματουρία ήταν ανιχνεύεται σε πάνω από το 50% των περιπτώσεων με λεμφική φιλαρίαση και Το 25% εμφάνισε σπειραματική πρωτεϊνουρία.503.504

7.3.2.1 Θεραπεία

Πρακτικό σημείο 7.3.2.1.1

Αντιμετωπίστε ασθενείς με λοίμωξη των φίλτρων και GN με κατάλληλο αντιπαρασιτικό παράγοντα σε επαρκή δόση και διάρκεια για την εκρίζωση του οργανισμού.

Μπορεί να παρατηρηθεί μείωση της πρωτεϊνουρίας μετά αντιφιλαρική θεραπεία σε ασθενείς με μη νεφρωτική πρωτεϊνουρία και/ή αιματουρία. Αύξηση της πρωτεϊνουρίας ή μείωση της Η νεφρική λειτουργία μπορεί να ακολουθήσει την έναρξη της διαιθυλκαρβαμαζίνης ή ιβερμεκτίνη, 504,505 πιθανώς λόγω επιδείνωσης της ανοσολογικής διαδικασίας δευτερογενώς στην απελευθέρωση αντιγόνου στην κυκλοφορία μετά τον θάνατο του παρασίτου.506 Η θεραπευτική αφαίρεση έχει γίνει χρησιμοποιείται για τη μείωση του μικροφιλαριακού φορτίου και την πρόληψη του αντιγόνου απελευθέρωση πριν από την έναρξη της αντιφιλαρικής θεραπείας.507 Η νεφρική η ανταπόκριση στην αντιφιλαριακή θεραπεία είναι ασυνεπής σε εκείνους με NS. Η επιδείνωση του GFR μπορεί να συνεχιστεί παρά την εκκαθάριση του μικροφιλάρια με θεραπεία. Απαιτείται πιθανή νεφρική τοξικότητα των θεραπευτικών σχημάτων προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας. Ανατρέξτε στο Κατευθυντήριες οδηγίες της ΠΟΥ για τη θεραπεία της φιλαρίασης.508 Η διαιθυλκαρβαμαζίνη αντενδείκνυται στην εγκυμοσύνη (ζώα μελέτες έχουν δείξει δυσμενή επίδραση στο έμβρυο, αλλά δεν έχουν γίνει καλά ελεγχόμενες μελέτες σε ανθρώπους). Ωστόσο, τα πιθανά οφέλη μπορεί να δικαιολογούν τη χρήση του φαρμάκου σε έγκυες γυναίκες, παρά τους πιθανούς κινδύνους. Η διαιθυλκαρβαμαζίνη θεωρείται ασφαλής κατά τη διάρκεια της γαλουχίας. Η ιβερμεκτίνη ανήκει στην κατηγορία κύησης C. Η μεκτίνη Iver απεκκρίνεται επίσης στο μητρικό γάλα και η χρήση της δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας εκτός εάν υπάρχει ο κίνδυνος καθυστερημένης μητρικής Η θεραπεία αντισταθμίζει τον πιθανό κίνδυνο για το βρέφος που θηλάζει.

7.3.3 Νεφροπάθεια σε ελονοσία


Η ελονοσία προκαλείται από παράσιτα Plasmodium, που μεταδίδονται με ενδιάμεσο ξενιστή το θηλυκό κουνούπι το ανωφελές (Anopheles), και αποτελεί τη πιο διαδεδομένη ενδημική νόσο στον κόσμο (σχήμα 64).

Η λοίμωξη από ελονοσία μπορεί να προκαλέσει ένα ευρύ φάσμα νεφρικών βλαβών, τόσο οξέων όσο και χρόνιων. Η σχετιζόμενη με την ελονοσία σπειραματονεφρίτιδα θεωρείται ότι κατά κύριο λόγο προκαλείται από το σχηματισμό ανοσοσυμπλεγμάτων.

Η οξεία νεφρική βλάβη που σχετίζεται με την ελονοσία μπορεί να ταξινομηθεί σε οξεία νεφρική βλάβη λόγω οξείας σωληναριακής νέκρωσης, οξεία σχετιζόμενη με την ελονοσία σπειραματονεφρίτιδα (αναστρέψιμη) ή χρόνια και προοδευτική σπειραματονεφρίτιδα (μη αναστρέψιμη).509 Η ενεργοποίηση ανοσοποιητικού συστήματος μεταξύ του αντιγόνου της ελονοσίας και των ερυθρών κυττάρων του ξενιστή μπορεί να οδηγήσει σε ανοσοσυμπλεγματική, μεσολαβούμενη από τοσυμπληρώμα σπειραματονεφρίτιδα, οξεία διάμεση νεφρίτιδα ή οξεία σπειραματονεφρίτιδα (σχήμα 65).510

Η ακριβής επίπτωση της σπειραματονεφρίτιδας στην ελονοσία είναι άγνωστη, αλλά εκτιμάται ότι είναι γύρω από το 18%.511 Η οξεία σχετιζόμενη με την ελονοσία σπειραματονεφρίτιδα εμφανίζεται συχνότερα σε λοίμωξη από Plasmodium falciparum, ωστόσο μπορεί να εμφανιστεί και σε λοιμώξεις από Plasmodium falciparum ή Plasmodium vivax. Αυτοί οι ασθενείς εκδηλώνουν νεφρωσικό σύνδρομο (παροδική ήπια πρωτεϊνουρία, μικροσκοπική αιματουρία και περιστασιακά χαμηλά επίοεδα συμπληρώματος), και ιστοπαθολογία μεμβρανοϋπερπλαστικής ή μεσαγγειοϋπερπλαστκής σπειραματονεφρίτιδας.509

Η χρόνια λοίμωξη από Plasmodium malariae (και σε μικρότερο βαθμό από Plasmodium vivax ή Plasmodium ovale) έχει συσχετιστεί με μη αναστρέψιμη και προοδευτική σπειραματονεφρίτιδα. Στο παρελθόν, αυτή ήταν γνωστή ως ως τροπική νεφρίτιδα ή 'νεφροπάθεια της τεταρτοταγούς ελονοσίας' (σχήμα 66).512,513 Τυπική κλινική εκδήλωση είναι το νεφρωσικό σύνδρομο, μερικές φορές με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας. Η νεφροπάθεια της τεταρτοταγούς ελονοσίας απαντάται κυρίως σε μικρά παιδιά.510 Σήμερα, αυτή η βλάβη είναι πολύ λιγότερο συχνή και η πλειονότητα των παιδιών με νεφρωσικό σύνδρομο στις τροπικές περιοχές έχουν νόσο των ελαχίστων αλλοιώσεων, εστιακή τμηματική πειραματοσκλήρυνση, λοίμωξη από HBV ή HIV, δρεπανοκυτταρική νόσο, ή συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, παρά νεφροπάθεια της τεταρτοταγούς ελονοσίας.511,514,515

7.3.3.1 Θεραπεία

Πρακτικό σημείο 7.2.2.4.1

Αντιμετώπιση των ασθενών με ελονοσία και σπειραματονεφρίτιδα με κατάλληλο αντιπαρασιτικό παράγοντα σε επαρκή δοσολογία και διάρκεια για την εκρίζωση του παθογόνου μικρο-οργανισμού από το αίμα και τις ηπατοσπληνικές θέσεις. Δεν υπάρχουν ενδείξεις για τη χρήση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων στη νεφροπάθεια της ελονοσίας.

Η έκβαση του σπειραματονεφρίτιδα λόγω μόλυνσης από ελονοσία είναι δύσκολη προβλέψει, καθώς η εκρίζωση της παρασιτικής μόλυνσης δεν είναι πάντα ακολουθούμενη από ανάκαμψη. Το σπειραματονεφρίτιδα και η ΧΝΝ μπορούν να αναπτυχθούν παρά εκρίζωση ελονοσίας, ανιχνεύσιμη 3-5 χρόνια μετά την πρωτοβάθμια λοίμωξη.516 Πλήρης ανάρρωση των νεφρών μπορεί να παρατηρηθεί σε περίπου το 64%-79% των περιπτώσεων ΑΚΙ ή οξείας σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζονται με P. falciparum και P. vivax.516-519

Δεν φαίνεται να υπάρχει κανένας ρόλος για τα γλυκοκορτικοειδή ή την ανοσοκατασταλτική θεραπεία στη νεφροπάθεια της ελονοσίας,512,513 αν και λείπουν ελεγχόμενες μελέτες. Η θεραπεία θα πρέπει εστιάσει στην εκρίζωση της ελονοσίας.

Λοίμωξη από Plasmodium falciparum: η συνδυαστική αγωγή με βάση την αρτεμισινίνη συνιστάται έναντι της μονοθεραπείας λόγω της ανάπτυξης αντοχής στην αρτεμισινίνη. Στον ασθενή θα πρέπει επίσης να χορηγηθεί μία μόνο χαμηλή δόση πριμακίνης για τη μείωση της μετάδοσης της νόσου. Δεν απαιτείται έλεγχος για ανεπάρκεια της 6-φωσφορικής δεϋδρογενάσης της γλυκόζης (G6PD) λόγω του χαμηλού κινδύνου σοβαρής τοξικότητας.

Λοίμωξη από Plasmodium malariae: συνδυαστική αγωγή με βάση την αρτεμισινίνη ή χλωροκίνη σε περιοχές χωρίς αντοχή στη χλωροκίνη.

Λοιμώξεις από Plasmodium ovale, Plasmodium vivax: συνδυαστική αγωγή με βάση την αρτεμισινίνη ή χλωροκίνη σε περιοχές χωρίς αντοχή στη χλωροκίνη. Πρέπει να προστεθεί πριμακίνη, που αποτρέπει τις υποτροπές, προσαρμοσμένη στη δραστηριότητα του ενζύμου G6PD του ασθενούς.

Η σοβαρή ελονοσία απαιτεί θεραπεία με ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή αρτεσουνάτη για τουλάχιστον 24 ώρες, ακολουθούμενη από πλήρη τριήμερος κύκλο συνδυαστικής αγωγής με βάση την αρτεμισινίνη, όταν ο ασθενής είναι σε θέση να ανεχθεί από του στόματος φάρμακα.

Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας παρέχει επίσης λεπτομερείς συστάσεις για θεραπεία της ελονοσίας.520

7.3.3.2 Ειδικές καταστάσεις

Σε σοβαρής μορφής ελονοσίας σε παιδιά ηλικίας < 6 ετών, εφόσν δεν μπορεί να χορηγηθεί ενέσιμη φαρμακευτική αγωγή, θα πρέπει να χορηγείται από το ορθό αρτεσουνάτη και στη συνέχεια να παραπέμπονται σε υγειονομικές δομές για να παρασχεθεί η πλήρης φροντίδα.

Η αλοφαντρίνη είναι εμβρυοτοξική και καρδιοτοξική. Η τετρακυκλίνη / μινοκυκλίνη έχει συσχετιστεί με διαταραχή της οστικής ανάπτυξης και αποχρωματισμό των δοντιών στο έμβρυο και κατά βρεφική ηλικία. Και τα δύο αντενδείκνυνται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού. Η πριμακίνη και η ταφαινοκίνη μπορεί να προκαλέσουν αιμόλυση σε άτομα με ανεπάρκεια G6PD και αντενδείκνυνται σε άτομα με ανεπάρκεια G6PD, έγκυες γυναίκες (καθώς η κατάσταση G6PD του εμβρύου δεν μπορεί να προσδιοριστεί), βρέφη ηλικίας < 6 μηνών (καθώς μπορεί η εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη της πρώιμη ζωής να αποτελέσει συγχυτικό παράγοντα για τη κατάσταση της G6PD), και για τις γυναίκες που θηλάζουν βρέφη <6 μηνών (σχήμα 67 521).

Ερευνητικές συστάσεις

  • Μελέτες σχετικά με τη συχνότητα και τον επιπολασμό της ελονοσίας νεφροπάθειας και την ανταπόκρισή της στην ανθελονοσιακή θεραπεία, ιδιαίτερα σε ενδημικές περιοχές της Δυτικής Αφρικής
  • RCT για τη διερεύνηση του ρόλου των γλυκοκορτικοειδών και των ανοσοκατασταλτικών παραγόντων όταν η ελονοσία νεφροπάθεια εξελίσσεται, παρά την εκρίζωση του παράσιτου της ελονοσίας
  • Μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της ανθελονοσίας θεραπείες στην εγκυμοσύνη, όπως είναι συχνά οι έγκυες γυναίκες εξαιρούνται από τις κλινικές δοκιμές.521

Κεφάλαιο 8: Μεσολαβούμενες από την ανοσοσφαιρίνη και το συμπλήρωμα σπειραματικές νόσοι με μεμβρανοϋπερπλαστικό πρότυπο σπειραματικής βλάβης (MPGN)

Αυτό το κεφάλαιο αντικαθιστά το κεφάλαιο της κατευθυντήριων γραμμής του 2012 για τον ιδιοπαθή μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα. Δεδομένων των προόδων στην κατανόησή μας για υποκείμενη αιτιολογία και της αναγνώριση ότι η μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα δεν είναι μια νόσος αλλά ένα πρότυπο σπειραματικής βλάβης, το κεφάλαιο αυτό ενημερώθηκε και πραγματεύεται την αξιολόγηση και τη διαχείριση της σπειραματικής νόσου που τυπικά εκδηλώνεται με μεμβρανοϋπερπλασιαστικό πρότυπο βλάβης, συμπεριλαμβανομένης της C3 σπειραματοπάθειας.522

Η θεραπεία της μεμβρανοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας εξαρτάται από την υποκείμενη αιτία. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι αλλοιώσεις της μεμβρανοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας προέρχονται από την εναπόθεση ανοσοσφαιρινών και συμπληρώματος είτε ως ανοσοσυμπλέγματα (δευτερογενή σε υποκείμενη λοίμωξη / αυτοάνοση διαδικασία), είτε ως μονοκλωνικές ανοσοσφαιρίνες, ή οφείλεται σε διαταραχή της ρύθμισης της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος.

Σε λίγες περιπτώσεις μεμβρανοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας που προκαλείται από ανοσοσύμπλεγμα, δεν εντοπίζεται υποκείμενη αιτία, παρά την εκτεταμένη αναζήτηση. Αυτό μπορεί να παρατηρηθεί σε παιδιά και νέους ενήλικες, αλλά σπάνια παρατηρείται σε ενήλικες. Αυτοί οι ασθενείς θεωρείται ότι έχουν μια ιδιοπαθή ανοσοσυμπλεγματικά μεσολαβούμενη μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα ή ανοσοσυμπλεγματικά μεσολαβούμενη μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα άγνωστης αιτιολογίας.

Επειδή προηγούμενες ελεγχόμενες μελέτες περιελάμβαναν ασθενείς με βάση τη παλιά και πλέον απορριφθείσα με βάση το ηλεκτρονικό μικροσκοπιο ταξινόμηση της μεμβρανοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας, και όχι με βάση τη τρέχουσα ταξινόμηση που χρησιμοποιεί το μικροσκόπιο του ανοσοφθορισμού σε συνδυασμό με την υποθετική παθοβιολογία της νόσου, δεν υπάρχουν επαρκή αποδεικτικά στοιχεία υψηλής ποιότητας για τη διαμόρφωση συστάσεων διαχείρισης των διαφόρων νόσων που έχουν ιστομορφολογία μεμβρανοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας. Ως εκ τούτου, θα δοθούν σημεία πρακτικής για να βοηθήσουν στην κλινική λήψη αποφάσεων για αυτούς τους ασθενείς.

Ονοματολογία

Το μεμβρανοϋπερλαστικό πρότυπο σπειραματονεφρίτιδας είναι ένα πρότυπο νεφρικής βλάβης στο φωτονικό μικροσκόπιο, που χαρακτηρίζεται κυρίως από ενδοσπειραματική κυτταροβρίθεια και διάχυτη πάχυνση των των σπειραματικών τριχοειδών τοιχωμάτων. Η κλινική παρουσίαση δεν είναι συγκεκριμένη και οι ασθενείς συνήθως παρουσιάζουν πρωτεϊνουρία (συχνά συνδυάζεται με νεφρωσικό σύνδρομο), υπέρταση, σπειραματική αιματουρία και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Η υποσυμπληρωματιναιμία (C3 και / ή C4 κλάσμα του συμπληρώματος) είναι συχνό εύρημα, αλλά όχι πάντοτε παρόν. Ένα ιδιαίτερα ευρύ φάσμα υποκείμενων διαταραχών έχει συσχετισθεί με το μεμβρανοϋπερπλαστικό πρότυπο σπειραματικής βλάβης (σχήμα 68). Η ταυτοποίηση των παθογόνων μηχανισμών που είναι ειδικοί για τη κάθε νόσο είναι κρίσιμη παράμετρος για την κατάλληλη διαχείριση.

Οι μεμβρανοϋπερπλαστικές βλάβες ταξινομήθηκαν ιστορικά με βάση την εντόπιση των εναποθέσεων στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο ως:

  • μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα τύπου I (MPGN I), που χαρακτηρίζεται από υποενδοθηλιακές και μεσαγγειακές πυκνές σε ηλεκτρόνια εναποθέσεις, αποτελούμενες από ανοσοσφαιρίνη και το C3 κλάσμα του συμπληρώματος
  • μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα τύπου II (MPGN II - νόσος των πυκνών εναποθέσεων [DDD]), που χαρακτηρίζεται από ενδομεμβρανικές πυκνές σε ηλεκτρόνια εναποθέσεις, αποτελούμενες κυρίως από συμπλήρωμα
  • μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα τύπου III (MPGN III), που χαρακτηρίζεται τόσο από υποεπιθηλιακές όσο και από υποενδοθηλιακές εναποθέσεις

Αυτή η ιστορική ταξινόμηση δεν βασίστηκε στη παθογένεια της νόσου, και ως εκ τούτου διαφορετικές παθογενετικές διαδικασίες υπάγονται στο συλλογικό όρο μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα.

Η πρόοδος στην κατανόηση των υποκείμενων νοσογόνων μηχανισμών που οδηγούν στην ανάπτυξη ενός μεμβρανοϋπερπλασιαστικού προτύπου νεφρικής βλάβης έχουν οδηγήσει σε μια νέα ταξινόμηση που βασίζεται στην παθοβιολογία. Η ταξινόμηση αυτή στηρίζεται στα ευρήματα του ανοσοφθορισμού· οι εναποθέσεις διακρίνονται ως πρωτίστως μονοκλωνικές ανοσοσφαιρινικές, ως πολυκλωνικές ανοσοσφαιρικές και συμπληρώματος, ή ως καθ΄ επικράτηση του συμπληρώματος (σχήμα 69).523,524

Με βάση τα ευρήματα του ανοσοφθορισμού, η μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα μπορεί γενικά να ταξινομηθεί σε υποομάδα με αρνητικό ανοσοφθορισμό, υποομάδα που κυριαρχεί το συμπλήρωμα και υποομάδα με παρουσία ανοσοσφαιρίνης, με ή χωρίς συμπλήρωμα. Όταν η μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα είναι θετική σε ανοσοσφαιρίνη, ανεξάρτητα της παρουσίας συμπληρώματος, θα πρέπει να γίνεται αξιολόγηση για λοίμωξη, αυτοάνοση νόσο και μονοκλωνική γαμοπάθεια. Επί κυριαρχίας του συμπληρώματος, η μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα χωρίζεται περαιτέρω σε C3 / C4 σπειραματοπάθεια. Σε βλάβη που κυριαρχεί το συμπλήρωμα απαιτείται αξιολόγηση της εναλλακτικής οδού συμπληρώματος. Η απουσία ή η παρουσία ιχνών ανοσοσφαιρίνης ή C3 κλάσματος του συμπληρώματος υποδηλώνει θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια.

Θα πρέπει να γίνει κατανοητό ότι η παρουσία βλάβης μεμβρανοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας υπονοεί ότι η παθογόνος διαδικασία προϋπήρξε για ορισμένο χρόνο και ότι άλλα πρότυπα βλάβης, συμπεριλαμβανομένων της ενδοτριχοειδικής υπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας, της μεσαγγειοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας και της μηνοειδικής σπειραματονεφρίτιδας,, μπορεί να συμβούν ως αποτέλεσμα της ίδιας διαδικασίας. Έτσι, ο τύπος της βλάβης που αρχικά θα φανεί στο φωτονικό μικροσκόπιο θα εξαρτηθεί, εν μέρει, από το χρονισμό της βιοψίας νεφρού σε σχέση με τη χρονιότητα της νόσου.525

Μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα (MPGN) με πρότυπο μεμβρανοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας

Το μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα χαρακτηρίζεται από την εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων που περιέχουν πολυκλωνικές ανοσοσφαιρίνες και συμπλήρωμα (εξαιρείται η IgA νεφροπάθεια). Αυτή η βλάβη προκύπτει κλασικά από χρόνια αντιγοναιμία με ή χωρίς κυκλοφορούντα ανοσοσυμπλέγματα. Η μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα μπορεί να εκδηλωθεί με πρότυπο βλάβνης μεμβρανοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας ή άλλες υπερπλαστικές σπειραματικές αλλοιώσεις. Η μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα οφείλεται συνήθως σε:

  • Λοιμώξεις: οι ιογενείς λοιμώξεις από ηπατίτιδα C και Β είναι μεταξύ των συνηθέστερων υποκείμενων αιτίων της μεσολαβούμενης από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδας, αλλά οι βακτηριακές και οι λοιμώξεις από πρωτόζωα μπορούν επίσης να προκαλέσουν μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα.
  • Αυτοανοσία: Η μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα έχει συσχετιστεί με ορισμένες αυτοάνοσες διαταραχές, όπως συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, το σύνδρομο Sjögren, και η ρευματοειδήςς αρθρίτιδα.

Σπειραματονεφρίτιδα με εναποθέσεις μονοκλωνικών ανοσοσφαιρινών

Yπερπλαστικά πρότυπα νεφρικής βλάβης, δευτερογενώς μετά από εναπόθεση μονοκλωνικών ανοσοσφαιρινών, παρατηρούνται σε ασθενείς με μονοκλωνικές γαμμαπάθειες. Αυτές οι διαταραχές σπάνια αναγνωρίζονται σε ασθενείς με εμφανή αιματολογική νόσο, όπως το πολλαπλό μυέλωμα, η μακροσφαιριναιμία Waldenström, ή το λέμφωμα των Β κυττάρων. Πιο συχνά εμφανίζονται σε περιπτώσεις μιας αδρανούς κλωνικής, πλασματοκυτταρικής ή λεμφοκυτταρικής διαταραχής που ταξινομούνται ως μονοκλωνικές γαμμαπάθειες με νεφρική σημασία (MGRS).526 Η νεφρική βλάβη προκύπτει από άμεση σπειραματική εναπόθεση της μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης. Παραδείγματα περιλαμβάνουν την ανοσοτακτοειδή σπειραματοπάθεια, τη τύπου I και τύπου II κρυοσφαιρινική σπειραματονεφρίτιδα και την υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα με μονοκλωνικές ανοσοσφαιρινικές εναποθέσεις (PGNMID). Είναι αξιοσημείωτο ότι περίπου το 70% των περιπτώσεων υπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας με μονοκλωνικές ανοσοσφαιρινικές εναποθέσεις, δεν διαπιστώνεται κάποιος κυτταρικός κλώνος.527 Κάθε τύπος μπορεί να διαφοροποιηθεί από την κατανομή και την υπερδομική εμφάνιση των εναποθέσεων (για παράδειγμα, άμορφες ή οργανωμένες), με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο.528 Α Η πλήρης συζήτηση αυτών των οντοτήτων ξεφεύγει από το πεδίο εφαρμογής αυτής της κατευθυντήριας γραμμής.

Σπειραματονεφρίτιδα με επικρατούσες εναποθέσεις του C3 και C4 κλάσματος του συμπληρώματος

Η C3 σπειραματοπάθεια είναι μια σπάνια οντότητα που ορίζεται ως καθ΄επικράτηση του C3 σπειραματονεφρίτιδα στον ανοσοφθορισμό (δηλαδή, μια υπερπλαστική ιστολογική βλάβη με εναπόθεση του C3 κλάσματος του συμπληρώματος τουλάχιστον κατά 2 τάξεις μεγέθους μεγαλύτερη από οιοδήποτε άλλο ανοσοδραστικό στοιχείο).529 Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει τόσο τη νόσο των πυκνών εναποθέσεων (DDD) όσο και τη νεότερα επονομαζόμενη C3 σπειραματονεφρίτιδα (C3GN).530 Ενώ η νόσος των πυκνών εναποθέσεων ορίζεται από υψηλά ωσμόφιλες πυκνές σε ηλεκτρόνια, κυρίως ενδομεμβρανικές εναποθέσεις, η C3 σπειραματονεφρίτιδα χαρακτηρίζεται από μεσαγγειακές εναποθέσεις και σε μικρότερη ένταση εναποθέσεις στο τριχοειδικό τοίχωμα. Πρέπει να αποκλειστούν άλλες καθ΄επικράτηση C3 σπειραματικές βλάβες (για παράδειγμα, σπειραματονεφρίτιδα που σχετίζονται με λοίμωξη). Μεταμφιεσμένες εναποθέσεις μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης θα πρέπει να εξετάζονται σε ασθενείς με πρότυπο C3 σπειραματονεφρίτιδας όταν στον ανοσοφθορισμό διαπιστώνεται μια μικρή ποσότητα εναπόθεσης ανοσοσφαιρίνης αναμεμιγμένη με εναποθέσεις του C3 κλάσματος του συμπληρώματος. Οι μελέτες ανοσοφθορισμού σε εμποτισμένο με παραφίνη ιστό μετά από πέψη με προνάση μπορεί να αποκαλύψουν μεταμφιεσμένες σπειραματικές εναποθέσεις μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης.531 Ένα πρότυπο μεμβρανοϋπερπλαστικής σπειραματονεφρίτιδας παρατηρείται, όχι σταθερά, στη C3 σπειραματοπάθεια και η υποσυμπληρωματιναιμία υπάρχει μόνο στο 50% περίπου των περιπτώσεων.532,533 Ο υποκείμενος μηχανισμός της C3 σπειραματοπάθειας θεωρείται ότι προκύπτει από διαταραχή της ρύθμισης της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος.534 Πρόσφατα έχει περιγραφεί μία παρόμοια οντότητα μεσολαβούμενης από το συμπλήρωμα σπειραματονεφρίτιδας, που χαρακτηρίζεται από χρώση για το C4d κλάσμα του συμπληρώματος και με απούσες ή ελάχιστες εναποθέσεις του C3 κλάσματος του συμπληρώματος ή της ανοσοσφαιρίνης στον ανοσοφθορισμό, που αναφέρεται ως C4 σπειραματοπάθεια (C4G).535 Περαιτέρω μελέτες απαιτoύνται για τον προσδιορισμό της υποκείμενης αιτίας σε αυτές τις περιπτώσεις.

8.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 8.1.1

Αξιολόγηση των ασθενών με μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα για υποκείμενη νόσο (σχήμα 68).

Πρώτον, σκεφτείτε τη μόλυνση όπως η λοίμωξη από HBV και HCV, χρόνια βακτηριακή λοίμωξη (για παράδειγμα, ενδοκαρδίτιδα, νεφρίτιδα από επικοινωνία, αποστήματα), μυκητιακές λοιμώξεις, και ιδιαίτερα στον αναπτυσσόμενο κόσμο παρασιτικές λοιμώξεις (για παράδειγμα, σχιστοσωμίαση, εχινοκοκκίαση, ελονοσία). Ο ορολογικός έλεγχος για το στρεπτόκοκκο πρέπει να γίνεται σε ασθενείς με πρόσφατο ιστορικό λοίμωξης. Δεύτερον, σκεφτείτε αυτοάνοσες διαταραχές όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ιδιαίτερα τη χρόνια φάση νεφρίτιδας του λύκου) και, σπανιότερα, το σύνδρομο Sjögren ή τη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Εκτός από την αυτοανοσία, μία υποκείμενή ανοσολογική ανωμαλία μπορεί να είναι το έναυσμα για τη μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα. Η μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα μπορεί σχετίζεται με κακοήθεια· επομένως, δικαιολογείται ο κατάλληλος για την ηλικία προσυμπτωματικός έλεγχος για νεόπλασμα.

Πρακτικό σημείο 8.1.2

Αξιολόγηση των ασθενών με μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα και μονοκλωνικές εναποθέσεις ανοσοσφαιρίνης για ένα υποκείμενο αιματολογικό νόσημα.

Οι ασθενείς με υπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα με μονοκλωνικές ανοσοσφαιρινικές εναποθέσεις, με βάση τα ευρήματα του ανοσοφθορισμού, θα πρέπει να υποβληθούν σε ενδελεχή αξιολόγηση για αιματολογική κακοήθεια ή αδρανή πλασματοκυτταρική ή λεμφοκυτταρική διαταραχή, ανεξαρτήτως της ηλικίας, που περιλαμβάνει: (i) την ηλεκτροφόρηση των πρωτεϊνών στον ορό και τα ούρα· (ii) την ανοσοκαθήλωση ορού και ούρων· (iii) τη μέτρηση των επιπέδων ελαφρών αλύσων· και (iv) την αιματολογική διαβούλευση για περαιτέρω αξιολόγηση αναφορικά με την ύπαρξη ενός υποκείμενου Β-λεμφοκυττάρου / πλασματοκυτταρικού κλώνου που παράγει τη μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη.526 Η συνεργασία με τον αιματολόγο είναι σημαντική όχι μόνο για την περαιτέρω αξιολόγηση αυτών των ασθενών (δηλαδή, με βιοψία μυελού των οστών, εάν ενδείκνυται) αλλά επίσης επειδή ορισμένα από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία αυτών των ασθενών δεν χρησιμοποιούνται συνήθως από τους νεφρολόγους.

Πρακτικό σημείο 8.1.3

Εάν μετά από ενδελεχή έλεγχο δεν βρεθεί υποκείμενη αιτιολογία για τη μεσολαβούμενη από ανοσοσυμπλέγματα σπειραματονεφρίτιδα, οι ασθενείς θα πρέπει να διερευνηθούν για διαταραχή της ρύθμισης του συμπληρώματος και των καθοριστών αυτής της διαταραχής (σχήμα 70).

Τα δεδομένα υποστηρίζουν έναν ρόλο για τη δυσρύθμιση του συμπληρώματος σε ICGN.536,537 Επιπλέον, τα δεδομένα κοόρτης δείχνουν ότι το κλασικό Το C3 σπειραματοπάθεια μπορεί να μεταμφιεστεί ως ICGN (δηλαδή, μπορεί να υπάρχει σημαντική ανοσοσφαιρίνη) όταν υπάρχει ένας μολυσματικός παράγοντας τη στιγμή της βιοψίας νεφρού.538 Τεκμηρίωση ρόλου για υπερβολή Η δραστηριότητα του συμπληρώματος μπορεί να ενημερώσει μια θεραπευτική προσέγγιση, πέρα και παραπάνω υποστηρικτικά μέτρα και/ή τυπική ανοσοκαταστολή για ενεργό GN. Πλήρης συμπληρωματική επεξεργασία περιλαμβάνει αξιολόγηση της συνολικής δραστηριότητας του συμπληρώματος, μέτρηση των επιπέδων των πρωτεϊνών του συμπληρώματος στον ορό και σε επιλεγμένες περιπτώσεις, έλεγχος για αυτοαντισώματα έναντι του συμπληρώματος ρυθμιστικές πρωτεΐνες και γενετικές μελέτες (σχήμα 70 539).

Πρακτικό σημείο 8.1.4

Πρίν τεθεί η διάγνωση της C3 σπειραματοπάθειας πρέπει να αποκλείεται το ενδεχόμενο της σχετιζόμενης με λοίμωξη σπειραματονεφρίτιδας ή της μεταλοιμώδους σπειραματονεφρίτιδας.

Και τα δύο σχετιζόμενα με τη μόλυνση GN (δηλαδή, παρουσία ενεργού λοίμωξη) και το μεταμολυσματικό GN (δηλαδή, σε ασθενείς με προηγούμενη λοίμωξη που έχει υποχωρήσει) θεωρείται ότι είναι μη υποτροπιάζουσες, οξείες ασθένειες που απαιτούν μόνο περιορισμένο κατεργασία. Η θεραπεία επικεντρώνεται καλύτερα στην επίλυση της λοίμωξης ενώ υποστηρίζει τη λειτουργία των νεφρών. Η ανοσοκαταστολή είναι απίθανο να απαιτηθεί εκτός από ακραίες περιπτώσεις (δηλ. γρήγορα προοδευτική απώλεια της νεφρικής λειτουργίας και/ή μισοφέγγαρο σπειραματική νόσο) και μόνο μετά από ταυτόχρονη μόλυνση είναι ελεγχόμενη.

Πρακτικό σημείο 8.1.5

Έλεγχος για την παρουσία μιας μονοκλωνικής παραπρωτεΐνης σε ασθενείς που παρουσιάζονται για πρώτη φορά με διάγνωση C3 σπειραματοπάθειας, σε ηλικία ≥ 50 ετών (σχήμα 69).

Η C3 σπειραματοπάθεια, στην κλασική της μορφή, είναι μία νόσος των παιδιών και των νέων ενηλίκων,538,540 που οφείλεται σε μεσολαβούμενη από αυτοαντίσωμα (νεφριτιδικός παράγοντας) απορρύθμιση των ενζυμικών συμπλεγμάτων της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος ή άλλων βασικών πρωτεϊνών της οδού του συμπληρώματος και σε μικρότερο βαθμό σε μεταλλάξεις των γονιδίων που κωδικοποιούν τους παράγοντες Η ή Ι, τις σχετικές με τον παράγοντα Η του συμπληρώματος (CFHR) πρωτεΐνες ή το C3 κλάσμα του συμπληρώματος.534 Πρόσφατα έχει περιγραφεί η συσχέτιση μεταξύ της παραγωγής μιας μονοκλωνικής παραπρωτεΐνης σε μεγαλύτερης ηλικίας ενήλικες με την ανάπτυξη C3 σπειραματοπάθειας.533,541 Σε ασθενείς ηλικίας άνω των 50 ετών με C3 σπειραματοπάθεια, ο επιπολασμός της μονοκλωνικής γαμμαπάθειας κυμαίνεται από 31 έως 83% έναντι περίπου 3% σε μάρτυρες που ταιριάζουν με την ηλικία.533 Ωστόσο, η συσχέτιση της C3 σπειραματοπάθειας με μια κυκλοφορούσα μονοκλωνική παραπρωτεΐνη έχει μερικές φορές αναφερθεί και σε ασθενείς ηλικίας 20 - 47 ετών, γεγονός που υποδηλώνει ότι η νόσος επηρεάζει ένα μεγάλο ηλικιακό εύρος.538 Η συσχέτιση βασίζεται σε επιδημιολογικά δεδομένα, καθώς οι άμεσες ενδείξεις που καταδεικνύουν τη μονοκλωνική γαμμαπάθεια ως αιτία της C3 σπειραματοπάθειας λείπουν στη πλειονότητα των ασθενών. Ωστόσο, φαίνεται ότι ορισμένες μονοκλωνικές παραπρωτεΐνες έχουν ικανότητα απορρύθμισης της οδού του συμπληρώματος, κυρίως μέσω της άμεσης ενεργοποίησης της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος.541 Το κίνητρο για την αξιολόγηση ενός δεδομένου ασθενούς για υποκείμενη κλωνική διαταραχή των Β κυττάρων προέρχεται από τα περιορισμένα δεδομένα που υποδηλώνουν ότι μια θεραπευτική στρατηγική αντιμετώπισης της κλωνικής διαταραχής μπορεί επιπλέον να παρέχει θεραπευτικό όφελος για τη C3 σπειραματοπάθεια που σχετίζεται με τη παραπρωτεΐνη.542 Η ολοκληρωμένη αξιολόγηση ενός ασθενούς με υποψία ότι έχει μονοκλωνικής παραπρωτεΐνης ξεφεύγει από το σκοπό αυτής της παρουσίασης.

8.2 Θεραπεία

8.2.1 Ανοσοσυμπλεγματική σπειραματονεφρίτιδα


Οι προηγούμενες οδηγίες υποστήριζαν τη χρήση κυκλοφωσφαμίδης από το στόμα ή τον συνδυασμό μυκοφαινολικής μοφετίλης με γλυκοκορτικοειδή χαμηλής δόσης σε παρ΄ημέρα ή ημερήσια χορήγηση, ως θεραπευτική προσέγγιση της ανοσοσυμπλεγματικής σπειραματονεφρίτιδας, ιδιαίτερα σε άτομα με ιδιοπαθή νόσο και νεφρωσικό σύνδρομο ή / και ταχέως επιδεινούμενη νόσο. Η πρόοδος σε ότι αφορά στη κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών της νόσου, που οδήγησε στην αλλαγή της ονοματολογίας, τόνισε επιπλέον τη συγχυτική ετερογένεια των παλιότερων κοορτών μελέτης της νόσου. Πέραν αυτού, η ιδιοπαθής ανοσοσυμπλεγματική σπειραματονεφρίτιδα είναι μια εξαιρετικά σπάνια κατάσταση στους ενήλικες. Τα δεδομένα δεν υποστηρίζουν πλέον την καθολική εφαρμογή της ανοσοκαταστολής ευρέος φάσματος όπως έκαναν προηγούμενες συστάσεις, αλλά μάλλον μια πιο εξατομικευμένη προσέγγιση. Η βέλτιστη διαχείριση πολλών από τις διαταραχές με μεμβρανοϋπερπλαστικό πρότυπο βλάβης μένει να καθοριστεί. Εκτός εάν διαφορετικά υποδεικνύεται, τα πρακτικά σημεία που ακολουθούν βασίζονται σε πολύ χαμηλής ποιότητας στοιχεία, στη κλινική εμπειρία και στη γνώμη των ειδικών. Η θεραπεία συχνά επηρεάζεται και καθορίζεται από το η σοβαρότητα της πρωτεϊνουρίας και η νεφρική δυσλειτουργία.

Πρακτικό σημείο 8.2.1.1

Αφότου προσδιοριστεί η αιτία της ανοσοσυμπλεγματικής σπειραματονεφρίτιδας, η αρχική θεραπευτική προσέγγιση θα πρέπει να επικεντρωθεί στην υποκείμενη παθολογική διαδικασία.

Μετά τον εντοπισμό του υποκείμενου εναύσματος για την ανοσοσυμπλεγματική σπειραματονεφρίτιδα, η αποτελεσματικότερη θεραπεία είναι η θεραπεία της πρωτοπαθούς νόσου (σχήμα 68). Επιπλέον, όλοι οι ασθενείς με ανοσοσυμπλεγματική σπειραματονεφρίτιδα είναι πιθανό να επωφεληθούν από τη συνήθη, τακτική φροντίδα που λαμβάνεται υπόψη για τους ασθενείς με άλλη ενεργό σπειραματική νόσο (Κεφάλαιο 1).

Πρακτικό σημείο 8.2.1.2

Η συγκαλυμμένη ανοσοσυμπλεγματική σπειραματονεφρίτιδα, είτε ιδιοπαθής είτε συνδεδεμένη με μια διαδικασία πρωτοπαθούς νόσου, αντιμετωπίζεται καλύτερα με υποστηρικτική φροντίδα και προσεκτικά μελετημένη χρήση της ανοσοκαταστολής (σχήμα 69).

Οι ασθενείς με συγκαλυμμένη νόσο μπορεί να εμφανιστούν καθυστερημένα όταν η ενεργός φλεγμονή έχει πλέον υποχωρήσει. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να έχουν ελάσσονα ευρήματα στο ίζημα των ούρων, ποικίλου βαθμού πρωτεϊνουρία και αύξηση της κρεατινίνης ορού. Τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία μόνο με αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης, εκτός εάν η νεφρική βιοψία αναδείξει σημεία ενεργού φλεγμονής. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν προχωρημένη νεφρική νόσο και σοβαρή σωληναρισιακή διάμεση ίνωση στη βιοψία νεφρού είναι λιγότερο πιθανό να επωφεληθούν από την ανοσοκατασταλτική αγωγή ακόμα κι αν υπάρχει ακόμα κάποιου βαθμού ενεργός νεφρική φλεγμονή, και ως εκ τούτου η αξιολόγηση της έκτασης της χρονιότητας των αλλοιώσεων στη νεφρική βιοψία συνεισφέρει στη λήψη της απόφασης για χορήγηση ή μη ανοσοκαταστολής.

Πρακτικό σημείο 8.2.1.3

Σε ασθενείς με ιδιοπαθή ανοσοσυμπλεγματική σπειραματονεφρίτιδα και πρωτεϊνουρία < 3,5 g την ημέρα, απουσία νεφρωσικού συνδρόμου, και φυσιολογικό eGFR, προτείνεται υποστηρικτική θεραπεία μόνο με αναστολή του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης.

Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν το όφελος από την ανοσοκατασταλτική θεραπεία σε ενήλικες. Δεδομένου ότι η νόσος μπορεί να εξελιχθεί συνιστάται η τακτική παρακολούθηση της κρεατινίνης ορού, της πρωτεϊνουρίας και της ανάλυσης των ούρων.

Επίσης, δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για το κατώφλι έναρξης ανοσοκαταστολής αγωγής για τη θεραπεία της ανοσοσυμπλεγματικής σπειραματονεφρίτιδας (όπως ορίζεται με βάση τη νέα ονοματολογία) σε παιδιά που δεν εκδηλώνουν νεφρωσικό σύνδρομο. Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν ότι στη πράξη, η ανοσοκαταστολή μπορεί να ξεκινήσει σε χαμηλότερα επίπεδα πρωτεϊνουρίας από ότι στους ενήλικες και ότι η μυκοφαινολική μοφετίλη είναι περισσότερο πιθανόν να χρησιμοποιηθεί ως επιλογή για την αποφυγή των γλυκοκορτικοειδών.

Πρακτικό σημείο 8.2.1.4

Σε ασθενείς με ιδιοπαθή ανοσοσυμπλεγματική σπειραματονεφρίτιδα, νεφρωσικό σύνδρομο και φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική κρεατινίνη ορού, προτείνεται η δοκιμή ενός περιορισμένου σχήματος με γλυκοκορτικοειδή.

Μπορεί να γίνει έναρξη αγωγής με 1 mg/kg την ημέρα (μέγιστη δόση 60–80 mg την ημέρα) πρεδνιζόνης (ή του ισοδύναμού της) για 12–16 εβδομάδες. Αν ο ασθενής ανταποκρίνεται, η πρεδνιζόνη μπορεί να μειωθεί σταδιακά χορηγούμενη κάθε δεύτερη ημέρα για 6-8 μήνες. Εάν υπάρχει < 30% μείωση της πρωτεϊνουρίας μετά από 12-16 εβδομάδες, συνιστάται η σταδιακή μείωση και απόσυρση της πρεδνιζόνης.

Σε ασθενείς με αντένδειξη χορήγησης γλυκοκορτικοειδών ή άρνηση λήψης γλυκοκορτικοειδών μπορεί να χορηγηθεί αναστολέας της καλσινευρίνης. Δεν ενθαρρύνεται η εκτεταμένη χρήση γλυκοκορτικοειδών, όπου μπορεί να είναι διαθέσιμη μια επιλογή αποφυγής τους, ιδιαίτερα στα παιδιά.

Πρακτικό σημείο 8.2.1.5

Σε ασθενείς με ιδιοπαθή ανοσοσυμπλεγματική σπειραματονεφρίτιδα, επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (αλλά χωρίς μηνοειδική εμπλοκή), ενεργό ίζημα ούρων, με ή χωρίς πρωτεϊνουρία νεφρωσικού εύρους, προτείνεται η προσθήκη γλυκοκορτικοειδών και ανοσοκατασταλτικής αγωγής στην υποστηρικτική φροντίδα.

Μπορεί να γίνει έναρξη αγωγής με 1 mg/kg την ημέρα (μέγιστη δόση 60–80 mg την ημέρα) πρεδνιζόνης (ή του ισοδύναμού της) για 12–16 εβδομάδες. Οι ασθενείς που ανταποκρίνονται με σταθεροποίηση ή βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας ή παρουσιάζουν μείωση ≥ 30% της πρωτεϊνουρίας θεωρείται ότι έχουν ικανοποιητική ανταπόκριση στην αρχική θεραπεία. Σε τέτοιους ασθενείς, η πρεδνιζόνη σταδιακά μειώνεται και αποσύρεται. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας και / ή < 30% μείωση της πρωτεϊνουρίας μετά από 12–16 εβδομάδες θεωρείται ότι έχουν μη ικανοποιητική ανταπόκριση.

Σε αυτούς τους ασθενείς, προτείνεται η σταδιακή μείωση της δόσης της πρεδνιζόνης στα 20 mg την ημέρα και η προσθήκη μυκοφαινολικής μοφετίλης. Εάν, μετά από 6–12 μήνες συνδυασμένης αγωγής, δεν υπάρχει βελτίωση της νεφρικής λειτουργίας, της αιματουρίας ή της πρωτεϊνουρίας, προτείνεται η διακοπή της αγωγής και η σκέψη για το ενδεχόμενο επαναληπτικής νεφρικής βιοψίας. Αν η βιοψία νεφρού συνεχίζει να δείχνει ενεργό σπειραματονεφρίτιδα, να συζητηθεί η χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης ή ριτουξιμάμπης.

Έναρξη αγωγής με ημερήσια από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη (2 mg/kg ην ημέρα, με μέγιστη δόση 200 mg την ημέρα σε ενήλικες) κσι πρεδνιζόνη (10 mg την ημέρα) για 3-6 μήνες. Η δόση της κυκλοφωσφαμίδης πρέπει να μειωθεί κατά 25% σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας (ηλικία > 60 ετών) και να προσαρμόζεται κατάλληλα σε επηρεασμένη νεφρική λειτουργία.

Εναλλακτικά, στους ενήλικες, έναρξη αγωγής με 1 g ριτουξιμάμπης και στη συνέχεια 14 ημέρες αργότερα με μια δεύτερη δόση με 1 g ριτουξιμάμπης και επανάληψη αυτού του σχήματος των 2 g στους 6 μήνες.

Σε ασθενείς με επίμονη δραστηριότητα της νόσου παρά τη χορήγηση για τουλάχιστον 6 μήνες συνδυασμού μυκοφαινολικής μοφετίλης με χαμηλή δόση πρεδνιζόνης, συνδυασμού καθημερινής από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης για 3–6 μήνες με πρεδνιζόνη, ή σχήματος ριτουξιμάμπης, προτείνεται η διακοπή των γλυκοκορτικοειδών και της ανοσοκαταστολής και η συνέχιση της υποστηρικτικής θεραπείας.

Πρακτικό σημείο 8.2.1.6

Σε ασθενείς που παρουσιάζουν ταχέως εξελισσόμενη μηνοειδική ιδιοπαθή ανοσοσυμπλεγματική σπειραματονεφρίτιδα, προτείνεται η θεραπεία με υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών και κυκλοφωσφαμίδης.

Έναρξη αγωγής με ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη (1–3 g) ακολουθούμενη με χορήγηση από του στόματος γλυκοκορτικοειδών και από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης χρησιμοποιώντας ένα σχήμα παρόμοιο με αυτό που χρησιμοποιείται για ασθενείς με τη σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα (AAV, Κεφάλαιο 9).

Πρακτικό σημείο 8.2.1.7

Για τη πλειονότητα των αδσθενών με ιδιοπαθή ανοσοσυμπλεγματική σπειραματονεφρίτιδα με eGFR < 30 ml/min/1,73m2, προτείνεται θεραπεία μόνο με υποστηρικτική φροντίδα.

Με εξαίρεση τις περιπτώσεις που η νεφρική βιοψία δείξει ενεργή νεκρωτική μηνοειδική σπειραματονεφρίτιδα (NCGN) ή άλλο λόγο που θα μπορούσε υποστηρίζει τη χρήση ανοσοκαταστολής (δηλαδή ελάχιστη διάμεση ίνωση ή συνοδό οξεία διαμεσο-σωληναρισιακή νεφρίτιδα), αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται συντηρητικά και με παραπομπή για αξιολόγηση μεταμόσχευσης νεφρού σε εύθετο χρόνο.

Πρακτικό σημείο 8.2.1.8

Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στις θεραπευτικές προσεγγίσεις που συζητούνται στα πρακτικά σημεία 8.2.1.4 και 8.2.1.5 θα πρέπει να εξεταστεί η ένταξη σε θεραπευτικό πρωτόκολλο, όπου είναι διαθέσιμο.

8.2.2 C3 σπειραματοπάθεια


Δεν έχει καθιερωθεί μια βέλτιστη θεραπευτική στρατηγική για την C3 σπειραματοπάθεια με τη χρήση θεραπευτικών επιλογών που είναι προς το παρόν διαθέσιμες. Η γνώμη των εμπειρογνωμόνων ενθαρρύνει τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα (Κεφάλαιο 1), καθώς επίσης και τη χρήση ανοσοκαταστολής σε περιπτώσεις μέτριας έως σοβαρής νόσου, που ορίζεται με βάση τη μέτριες έως αξιόλογες υπερπλαστικές αλλοιώσεις στη νεφρική βιοψία και την πρωτεϊνουρία ( > 2g την ημέρα).543 Αυτή η γνώμη είναι βασίζεται κυρίως σε 4 αναδρομικές κοόρτες και σε μια παρέκταση δεδομένων από άλλες μη σχετιζόμενες υπερπλαστικές σπειραματονεφρίτιδες. Ωστόσο, τα διαθέσιμα στοιχεία δεν είναι καλά ελεγχόμενα.

Πρακτικό σημείο 8.2.2.1

Επί απουσίας μονοκλωνικής γαμμοπάθειας, οι ασθενείς με C3 σπειραματοπάθεια και μέτρια έως σοβαρή νόσο θα πρέπει να αντιμετωπίζονται αρχικά με συνδυασμό μυκοφαινολικής μοφετίλης με γλυκοκορτικοειδή και εάν αυτό το σχήμα αποτύχει, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η χορήγηση εκουλιζουμάμπης.

Εξετάστε το ενδεχόμενο θεραπείας ασθενών με C3 σπειραματοπάθεια που έχουν πρωτεϊνουρία >1g την ημέρα και αιματουρία ή είχαν επηρεασμένη νεφρική λειτουργία για τουλάχιστον 6 μήνες.

Η αναφερόμενη αποτελεσματικότητα της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας στη C3 σπειραματοπάθεια ποικίλει. Οι Medjeral-Thomas και συνεργάτες ανέφεραν τα ευρήματα 32 ασθενών με C3 σπειραματοπάθεια που έλαβαν ανοσοκατασταλτική αγωγή (μεμονωμένα γλυκοκορτικοειδή ή σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες). Η ανοσοκαταστολή δεν φάνηκε να μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης σε νεφρική ανεπάρκεια συγκριτικά με τη μη θεραπεία.544 Παρόμοια αποτελέσματα ελήφθησαν από τους Servais και συνεργάτες σε μια ομάδα 85 ασθενών με C3 σπειραματοπάθεια.537

Πιο πρόσφατα δεδομένα έδειξαν ενθαρρυντικά αποτελέσματα με τη μυκοφαινολική μοφετίλη. Οι Rabasco et al. ανέφερε ένα σχετικό πλεονέκτημα της θεραπείας με μυκοφαινολική μοφετίλη σε μια κοόρτη 60 ασθενών με C3 σπειραματοπάθεια.545 Με μια μέση παρακολούθηση 47 μήνες, οι 22 ασθενείς που έλαβαν συνδυασμό μυκοφαινολικής μοφετίλης; με γλυκοκορτικοειδή παρουσίασε χαμηλότερα ποσοστά τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας (0% έναντι 16,6%) και διπλασιασμού της κρεατινίνης ορού (0% έναντι 39%) σε σύγκριση με ασθενείς που εκτέθηκαν σε άλλη ανοσοκατασταλτική αγωγή. Επιπλέον, τα ποσοστά ύφεσης στην ομάδα της μυκοφαινολικής μοφετίλης ήταν σημαντικά υψηλότερα (19 από 22 ασθενείς έναντι 9 από 18 ασθενείς· p < 0,05). Η ανταπόκριση στην ανοσοκαταστολή που φάνηκε σε αυτή την αναδρομική κοόρτη παρείχε την υποστήριξη για την τρέχουσα γνώμη των εμπειρογνωμόνων σχετικά με τη θεραπευτική προσέγγιση στη C3 σπειραματοπάθεια.543

Ομοίως, οι Avasare και συνεργάτες ανέφεραν τα νεφρικά αποτελέσματα 30 ασθενών με C3 σπειραματοπάθεια μετά από θεραπεία με μυκοφαινολική μοφετίλη.546 Μετά από μέση παρακολούθηση 3 ετών, τα δύο τρίτα είχαν σταθεροποιημένη ή βελτιωμένη κρεατινίνη ορού και μειωμένη πρωτεϊνουρία. Οι Ravindran και συνεργάτες ανέφεραν τα νεφρικά αποτελέσματα σε μια υποκοόρτη 144 ασθενών με C3 σπειραματοπάθεια.533 Από 24 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε μυκοφαινολική μοφετίλη (μέση παρακολούθηση 9,6 μήνες), οι 3 είχαν βελτιωμένες νεφρικές εκβάσεις και οι 4 σταθερή νόσο· 15 ασθενείς επιδεινώθηκαν. Τέλος, οι Bomback και συνεργάτες ανέφεραν τα αποτελέσματα μιας υποκοόρτης 111 ασθενών με C3 σπειραματοπάθεια.543 Από τους 42 ασθενείς που έλαβαν μυκοφαινολική μοφετίλη, οι 19 πέτυχαν πλήρη ή μερική ύφεση.

Τα οφέλη του αποκλεισμού του τερματικού συμπλόκου του συμπληρώματος, με το αντι-C5 μονοκλωνικό αντίσωμα εκουλιζουμάμπη, παραμένουν αδιευκρίνιστα. Μία μελέτη συμπεριέλαβε 3 ασθενείς με νόσο των πυκνών εναποθέσεων (συμπεριλαμβανομένου 1 ασθενούς με νεφρική μεταμόσχευση) και 3 ασθενείς με C3 σπειραματοπάθεια (συμπεριλαμβανομένων 2 ασθενών με νεφρική μεταμόσχευση), οι οποίοι κατά την ένταξή τους στη μελέτη είχαν πρωτεϊνουρία >1g την ημέρα και / ή οξεία νεφρική βλάβη. Η έλεγχος του συμπληρώματος εντόπισε παθογόνες παραλλαγές στον παράγοντα Η του συμπληρώματος σε 1 ασθενή, του CD46 σε 1 ασθενή και παρουσία του C3 νεφριτιδικού παράγοντα σε 3 ασθενείς. Μετά από 12 μήνες χορήγησης εκουλιζουμάμπης, δύο φορές την εβδομάδα, 3 ασθενείς είχαν νεφρική ανταπόκριση (μείωση των επιπέδων κρεατινίνης ορού και / ή της πρωτεϊνουρίας) και 1 ασθενής με σταθερές εργαστηριακές παραμέτρους είχε ιστοπαθολογικές ενδείξεις βελτίωσης. Η εκουλιζουμάμπη κανονικοποίησε τα επίπεδα του διαλυτού C5b-9 σε όλους τους ασθενείς με αυξημένα επίπεδα αυτού του βιοδείκτη δραστηριότητας της τελικής οδού κατά την έναρξη, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα δυνητικά χρήσιμο δείκτη απόκρισης στη θεραπεία.

Σε μια πρόσφατη αναδρομική μελέτη, αξιολογήθηκαν 26 ασθενείς με C3 σπειραματοπάθεια που έλαβαν θεραπεία με εκουλιζουμάμπη για διάμεση διάρκεια 14 μηνών. Από αυτούς, 6 ασθενείς (23%) είχαν καθολική κλινική ανταπόκριση, 6 (23%) είχαν μερική κλινική ανταπόκριση και 14 (54%) δεν είχαν καμία ανταπόκριση. Κατά τη σύγκριση των ομάδων μερικής ανταπόκριση και μη ανταπόκρισης, όσοι ανταποκρίθηκαν είχαν χαμηλότερο eGFR, πιο γρήγορα εξελισσόμενη νόσο και μεγαλύτερη εξωτριχοειδική υπερπλασία στη νεφρική βιοψία. Η ηλικία, η έκταση της νεφρικής ίνωσης, η επίπτωση του νεφρωσικού συνδρόμου και οι παράμετροι που αφορούν στην ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος δεν διέφεραν. Αυτά τα αποτελέσματα συνηγορούν με την άποψη ότι η εκουλιζουμάμπη στοχεύει κυρίως τη σπειραματική φλεγμονή και δεν έχει καμμία, ή έχει ελάσσονα, επίδραση στην απορρύθμιση της οδού του συμπληρώματος, που διέπει τη C3 σπειραματοπάθεια.547

Ελλείψει σαφών στοιχείων, η χορήγηση της εκουλιζουμάμπης μπορεί να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με επιδεινούμενη νόσο που δεν έχουν ανταποκριθεί σε άλλες θεραπείες.

Πρακτικό σημείο 8.2.2.2

Οι ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στις θεραπευτικές προσεγγίσεις που συζητούνται στο πρακτικό σημείο 8.2.2.1 θα πρέπει να θεωρούνται υποψήφιοι για ένταξη σε θεραπευτικό πρωτόκολλο, εφόσον είναι διαθέσιμο.

Ερευνητικές συστάσεις

  • Περαιτέρω καθορισμός των διαγνωστικών κριτηρίων της C3 σπειραματοπάθειας (χρησιμοποιώντας βιοδείκτες και ιστολογικά χαρακτηριστικά) για να καταστεί δυνατή η διαχωρισμός της C3 σπειραματοπάθειας από άλλες καταστάσεις που μπορεί να συγχέονται με αυτή
  • Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αξιολόγησης της ανοσοκαταστολής σε ασθενείς με πλήρως χαρακτηρισμένη ιδιοπαθή ανοσοσυμπλεγματική σπειραματονεφρίτιδα και C3 σπειραματοπάθεια χωρίς μονοκλωνική γαμμαπάθεια
  • Σε βάθος μελέτη του ρόλου του συμπληρώματος κάθε μια από τις νόσους που περιλαμβάνονται σε αυτό το κεφάλαιο
  • Βελτιστοποίηση της αξιολόγησης επί υποψίας σχετιζόμενης με παραπρωτεΐνη C3 σπειραματοπάθειας
  • Τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες αξιολόγησης της στοχευμένης σε κλώνους χημειοθεραπείας έναντι της ανοσοκατασταλτικής αγωγής για τη θεραπεία της σχετιζόμενης με παραπρωτεΐνη σπειραματικής νόσου

Κεφάλαιο 9: Αγγειίτιδα σχετιζόμενη με αντισώματα έναντι του κυτταροπλάσματος των ουδετεροφίλων (ANCA)

9.1 Διάγνωση

Η αγγειίτιδα των μικρών αγγείων περιλαμβάνει μια ομάδα νόσων που χαρακτηρίζονται από νεκρωτική φλεγμονή των μικρών αγγείων (δηλαδή, αρτηρίδια, τριχοειδή αγγεία και φλεβίδια) με ελάχιστη ή καθόλου εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων στο αγγειακό τοίχωμα (ανοσοπενική φλεγμονή). Περιστασιακά μπορεί να εμπλέκονται και τα μεσαία ή τα μεγάλα αγγεία. Οι ανοσοπενικές αγγειίτιδες των μικρών αγγείων περιλαμβάνουν τη κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (GPA), τη μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα και την ηωσινόφιλη κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (eGPA).548 Η νεφρική βλάβη που σχετίζεται με αυτές τις καταστάσεις είναι η ανοσοπενική εστιακή και τμηματική νεκρωτική μηνοειδική σπειραματονεφρίτιδα. Η ενεργός ανοσοπενική αγγειίτιδα των μικρών αγγείων συνήθως σχετίζεται με κυκλοφορούντα ANCA αντισώματα, και ως εκ τούτου η κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα, η μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, και η ηωσινόφιλη κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα αναφέρονται συλλογικά με τον όρο 'σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα' (AAV) στους ορισμούς του Chapel Hill το 2012 για την πρωτοπαθή συστηματική αγγειίτιδα.548 Η νεκρωτική μηνοειδική σπειραματονεφρίτιδα μπορεί υπάρχει με ή χωρίς εξωνεφρικές εκδηλώσεις της νόσου.

Οι ασθενείς με συστηματική αγγειίτιδα μπορεί να παρουσιάζουν εξωνεφρικές εκδηλώσεις που επηρεάζουν ένα ή περισσότερα οργανικά συστήματα, με ή χωρίς εμπλοκή των νεφρών. Τα συνέστερα εμπλεκόμενα συστήματα είναι η ανώτερη και κατώτερη αναπνευστική οδός, το δέρμα, τα μάτια, και το νευρικό σύστημα. Η πνευμονική αιμορραγία επηρεάζει το 10% ασθενών με σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα και σχετίζεται με αυξημένη θνητότητα.549 Η ανάγκη αντιμετώπισης της εξωνεφρικής αγγειίτιδας μπορεί να επηρεάσει τις θεραπευτικές επιλογές για τη νεφρική αγγειίτιδα.

Οι κλινικές εκδηλώσεις της νεκρωτικής μηνοειδικής σπειραματονεφρίτιδας περιλαμβάνουν τη μικροσκοπική αιματουρία με δύσμορφα ερυθρά αιμοσφαίρια και ερυθροκυτταρικούς κυλίνδρους, και τη πρωτεϊνουρία που είναι συνήθως μέτρια (1-3 g την ημέρα). Η ανοσοπενική νεκρωτική μηνοειδική σπειραματονεφρίτιδα συχνά εκδηλώνεται με ταχεία επιδείνωση του GFR εντός ημερών ή εβδομάδων. Έχει επίσης περιγραφεί και μια αργά προοδευτική πορεία σε περιπτώσεις που οι ενεργείς αγγειιτιδικές αλλοιώσεις είναι δυσδιάκριτες ιστολογικά, και η νεφρική αγγειίτιδα, ειδικά εάν συνυπάρχει εξωνεφρική νόσος, διαγισγνώσκεται όταν το GFR είναι ακόμα φυσιολογικό.

Η οξεία νεφρική βλάβη μπορεί να παρουσιαστεί ταυτόχρονα με τη κυψελιδική αιμορραγία, κατάσταση που συχνά αναφέρεται ως 'πνευμονο - νεφρικό σύνδρομο'. Παρόλο αρκετές νόσοι μπορεί να εκδηλωθούν ως πνευμονο - νεφρικό σύνδρομο, η ταυτόχρονη βλάβη των πνευμόνων και των νεφρών θα πρέπει να εγείρει την υποψία υποκείμενης αγγειίτιδας. Σε αυτήν την κατάσταση, ο ορολογικός έλεγχος και η ερμηνεία του έχουν μεγάλη διαγνωστική σημασία. Η θετική δοκιμασία για αντι-GBM αντισώματα υποδηλώνουν νόσο από αντισώματα έναντι της σπειραματικής βασικής μεμβράνης (παλαιότερα σύνδρομο Goodpasture) και ανάγκη για επείγουσα πλασμαφαίρεση χωρίς αναμονή για επιβεβαίωση της νόσυ με νεφική βιοψία (σχήμα 71), ενώ μία θετική δοκιμασία για ANCA αντισώματα είναι συμβατή με τη διάγνωση της σχετιζόμενης με ANCA αγγειίτιδας. Μερικοί ασθενείς είναι θετικοί σε αμφότερα τα ANCA και αντι-GBM αντισώματα. Η διάγνωση της σχετιζόμενης με ANCA αγγειίτιδας βασίζεται στον συνδυασμό των κλινικών ευρημάτων, των απεικονιστικών δεδομένων και των εργαστηριακών ευρημάτων (όπως, το επίπεδο της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης, τη πλήρη αιματολογική εξέταση, τις νεφρικές παραμέτρους και την ανάλυση του ιζήματος των ούρων). Επιπλέον, ο ορολογικός έλεγχος για μυελοπεροξειδάση (MPO)- και πρωτεϊνάσης 3 (PR3) - ANCA και, όταν είναι εφικτή, η βιοψία του νεφρού ή άλλων προσβεβλημένων οργάνων.

Περίπου το 90% των ασθενών με αγγειίτιδα μικρών αγγείων ή νεκρωτική μηνοειδική σπειραματονεφρίτιδα έχουν ANCA αντισώματα, που κυρίως κατευθύνονται έναντι των MPO ή PR3 πρωτεϊνών στα κοκκία των ουδετερόφιλων.550 Το 2017 η ανθεωρημένη διεθνής συναίνεση για τον έλεγχο των ANCA αντισωμάτων στη κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα και τη μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα δηλώνει ότι οι υψηλής ποιότητας αντιγονοειδικές ανοσοδοκιμασίες είναι η προτιμώμενη μέθοδος διαλογής για τα MPO- και τα PR3-ANCA.551

Πρακτικό σημείο 9.1.1

Στην περίπτωση κλινικής παρουσίασης συμβατής με αγγειίτιδα των μικρών αγγείων σε συνδυασμό με θετικά έναντι μυελοϋπεροξειδάσης (MPO)- ή πρωτεϊνάσης 3 (PR3)-ANCA αντισώματα, η αναμονή για τη διενέργεια ή τα αποτελέσματα της βιοψίας νεφρού δεν πρέπει να καθυστερήσει την έναρξη ανοσοκατασταλτικής θεραπείας, ειδικά σε ασθενείς που παρουσιάζουν ταχεία επιδεινώνεται (σχήμα 71).

Στη σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα, η νεφρική βιοψία είναι σημαντική και τόσο για την αρχική διάγνωση όσο και για την αξιολόγηση της υποτροπιάζουσας νόσου. Αυτό αναφέρεται επίσης και στην υποτροπιάζουσα νόσο μετά από μεταμόσχευση νεφρού (σχήμα 72 και σχήμα 73). Η βιοψία παραμένει το χρυσό πρότυπο, και στη κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα, η διαγνωστική απόδοση της βιοψίας νεφρού μπορεί να φτάσει το 91,5%.552 Η βιοψία νεφρού παρέχει προγνωστικές πληροφορίες μέσω της αξιολόγησης της σπειραματικής, της σωληναριακής και της αγγειακής ιστοπαθολογίας.553 Επομένως, η βιοψία νεφρού πρέπει πάντα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με υποψία ενεργούς νεφρικής προσβολής, ωστόσο σε περιπτώσεις ορολογικής θετικότητας για MPO- ή PR3-ANCA και κλινικής εικόνας συμβατής με την αγγειίτιδα των μικρών αγγείων και με χαμηλή υποψία για δευτερογενή αγγειίτιδα, η άμεση νεφρική βιοψία μπορεί να μην είναι απαραίτητη και δεν πρέπει να καθυστερήσει την έναρξη της θεραπείας.

Οι θεραπευτικές συστάσεις αυτής της κατευθυντήριας γραμμής προκύπτουν από μελέτες ασθενών με σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα και / ή νεκρωτική μηνοειδική σπειραματονεφρίτιδα. Περίπου 10% των ασθενών, που παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα μικροσκοπικής πολυαγγειίτιδας, κοκκιωμάτωσης με πολυαγγειίτιδα ή νεκρωτικής μηνοειδικής σπειραματονεφρίτιδας, είναι επίμονα αρνητικοί στα ANCA αντισώματα. Αυτοί οι ασθενείς αντιμετωπίζονται παρόμοια με τους ασθενείς που είναι θετικοί σε ANCA αντισώματα, αν και καμία μελέτη δεν έχει επικεντρωθεί ειδικά για τη θεραπεία αυτών των ασθενών. Λαμβάνοντας υπόψη τους ασθενείς που είναι αρνητικοί σε ANCA αντισώματα, είναι σημαντικό να συνειδητοποιήσουμε ότι πολλές μη αγγειακές νόσοι μπορεί μιμούνται την αγγειίτιδα των μικρών αγγείων. Αυτές περιλαμβάνουν τις συστηματικές ρευματικές παθήσεις, για παράδειγμα τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, τις λοιμώξεις και τις κακοήθειες (σχήμα 74 554).

Πρακτικό σημείο 9.1.2

Οι ασθενείς με σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα θα πρέπει να αντιμετωπίζεται σε κέντρα με εμπειρία στη διαχείριση της σχετιζόμενης με ANCA αγγειίτιδας.

Ένα κέντρο με εμπειρία στη διαχείριση της σχετιζόμενης με ANCA αγγειίτιδας είναι εξοπλισμένο με επαρκείς εγκαταστάσεις για γρήγορη διάγνωση και διαχείριση. Για τη διάγνωση, θα πρέπει οι ορολογικές και ιστολογικές εξετάσεις να είναι διαθέσιμος. Όλες οι μέθοδοι θεραπείας πρέπει να είναι διαθέσιμες, συμπεριλαμβανομένης της ριτουξιμάμπης και της πλασμαφαίρεσης. Το κέντρο πρέπει έχουν εμπειρία με αυτές τις μεθόδους θεραπείας και τις επιπλοκές. Τέλος, ένα κέντρο θα πρέπει να έχει πρόσβαση σε ένα μονάδα εντατικής θεραπείας και μονάδα οξείας αιμοκάθαρσης.

9.2 Πρόγνωση

9.2.1 Επιβίωση


Έχουν περιγραφεί διάφοροι παράγοντες που επηρεάζουν την ύφεση, την υποτροπή, τη νεφρική και τη συνολική επιβίωση στη σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα.555-557 Σημαντικοί παράγοντες που σχετίζονται με την επιβίωση είναι η ηλικία και η νεφρική λειτουργία ή και η νεφρική συμμετοχή κατά τη διάγνωση. Χωρίς ανοσοκατασταλτική αγωγή, η σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα συνδέεται με φτωχές εκβάσεις. Συνεπώς, η ανοσοκατασταλτική θεραπεία είναι ζωτικής σημασίας για τη βελτίωση της επιβίωσης μεμονωμένων ασθενών με ενεργό συστηματική σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα, συμπεριλαμβανομένων και των ηλικιωμένων (>75 ετών) για τους οποίους η ανοσοκατασταλτική αγωγή έχει συσχετιστεί με βελτιωμένη επιβίωση.558

9.2.2 Νεφρική πρόγνωση και απάντηση στη θεραπεία


Η ιστολογία των νεφρών είναι προγνωστική του μακροπρόθεσμου κινδύνου νεφρικής ανεπάρκειας· έχουν αναπτυχθεί προγνωστικές ιστολογικές βαθμολογίες (για παράδειγμα, από τους Berden και συνεργάτες 553 και τους Brix και συνεργάτες 559· σχήμα 75 553).

Σε μελέτες επικύρωσης της ιστοπαθολογικής ταξινόμησης από τον Berden, >50% φυσιολογικά σπειράματα στην εστιακή κατηγορία συσχετίστηκε με ευνοϊκή έκβαση, ενώ >50% σκληρυντικά σπειράματα συσχετίστηκαν με κακή έκβαση.560 Επίσης, στη βαθμολογία νεφρικού κινδύνου που αναπτύχθηκε από τους Brix και συνεργάτες, ένα υψηλότερο ποσοστό φυσιολογικών σπειραμάτων (>25%) συσχετίστηκε με ευνοϊκές νεφρικές εκβάσεις.559 Ωστόσο, όσον αφορά τη κατηγορία μηνοειδών σχηματισμών (>50% κυτταρικοί μηνοειδείς σχηματισμοί) και τη μικτή κατηγορία, έχουν αναφερθεί αποκλίσεις στα αποτελέσματα.

Είναι αξιοσημείωτο ότι η ανάκτηση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να συμβεί και σε προχωρημένη νεφρική βλάβη και η θεραπεία επαγωγής δεν πρέπει να ακυρώνεται επί δυσμενών ιστολογικών ευρημάτων. Η αξιολόγηση της ανταπόκρισης της νεφρικής αγγειίτιδας μπορεί να είναι δύσκολη επί παρουσίας επίμονης αιματουρίας και πρωτεϊνουρίας, που παρατηρείται στο 50% των ασθενών. Ένα σταθερό ή μειωμένο επίπεδο κρεατινίνης ορού είναι ένας οδηγός.

Ο έλεγχος της εξωνεφρικής νόσου και η ομαλοποίηση των φλεγμονωδών δεικτών (για παράδειγμα, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη) είναι επίσης χρήσιμα αλλά δεν αποκλείουν τη συνεχιζόμενη νεφρική δραστηριότητα της νόσου. Επίσης, άλλες αιτίες οξείας νεφικής βλάβης, που δεν συνδέονται με την σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα, θα πρέπει επίσης να εξεταστούν. Επομένως, η βιοψία νεφρού θα πρέπει να εξετάζεται κατά την παρουσίαση και κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης σε περίπτωση κακής ανταπόκρισης στη θεραπεία (σχήμα 71).

Η ιστολογική δραστηριότητα είναι απίθανη σε απουσία αιματουρίας. Η επίμονη πρωτεϊνουρία μπορεί να αντανακλά τη δραστηριότητα της νόσου ή τη χρόνια παρεγχυματική βλάβη από προηγηθείσα φλεγμονή. Τέτοια χρόνια βλάβη συνδέεται με δυσμενή μακροπρόθεσμη νεφρική πρόγνωση. Η σημασία της επίμονης αιματουρίας είναι ασαφής. Σε μια αναδρομική μελέτη, δεν βρέθηκε διαφορά στο εμφάνιση τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας μεταξύ των ασθενών με και χωρίς επίμονη αιματουρία, αλλά περισσότεροι ασθενείς με αιματουρία παρουσίασαν υποτροπή της νεφρικής νόσου.561 Πιο σημαντικό, η επανεμφάνιση της αιματουρίας μετά την αρχική υποχώρηση μπορεί υποδηλώνει νεφρική υποτροπή.

9.2.3 Υποτροπές


Πρακτικό σημείο 9.3.3.1

Η επιμονή της θετικότητας, ή αύξηση των επιπέδων και η θετικοποίηση, προηγουμένως αρνητικών, ANCA αντισωμάτων, έχουν μέτρια προγνωστική αξία πρόβλεψης της υποτροπής της νόσου και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την καθοδήγηση των θεραπευτικών αποφάσεων.

Αμφότερες οι σχετιζόμενες με PR3- και MPO-ANCA αγγειίτιδες χαρακτηρίζονται από την εμφάνιση υποτροπών. Οι ασθενείς με θετικότητα στα PR3-ANCA αντισώματα έχουν περισσότερες υποτροπές από αυτούς που είναι θετικοί σε MPO-ANCA αντισώματα.562 Η αρνητικοποίηση των ANCA μετά από θεραπεία επαγωγής σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο υποτροπής.563,564 Αμφότερες η αύξηση και η επιμονή των ANCA έχουν μια μόνο μέτρια προγνωστική αξία πρόβλεψης της μελλοντικής υποτροπής της νόσου.565 Επίσης, η θετικοποίηση των ANCA έχει συσχετιστεί με υψηλότερη επίπτωση υποτροπής και πρέπει λσμβάνρται υπόψη το ενδεχόμενο συχνότερων κλινικών εκτιμήσεων. Ωστόσο, αναφορικά με τον υποτροπιάζοντα φαινότυπο της σχετιζόμενης με ANCA αγγειίτιδας, οι μετρήσεις των ANCA αντισωμάτων δεν πρέπει να καθοδηγούν τις θεραπευτικές αποφάσεις σε μεμονωμένους ασθενείς.

9.3 Θεραπεία

Η θεραπεία της σχετιζόμενης με ANCA αγγειίτιδας γενικά χωρίζεται σε μια αρχική φάση, που αναφέρεται ως 'επαγωγή', ακολουθούμενη από μια φάση 'συντήρησης'.

9.3.1 Επαγωγή


Σύσταση 9.3.1.1

Συνιστάται η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών σε συνδυασμό με κυκλοφωσφαμίδη ή ριτουξιμάμπη ως αρχική θεραπεία της νεοεμφανιζόμενης σχετιζόμενης με ANCA αγγειίτιδας (1B).

Τα καλύτερα στοιχεία είναι διαθέσιμα για ασθενείς με νεοεμφανιζόμενη σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα. Σε ασθενείς με σοβαρη νεφρική εμπλοκή (κρεατινίνη ορού >4 mg/dl [>354 mmol/l]) τα διαθέσιμος δεδομένα για την επαγωγική θεραπεία με ριτουξιμάμπη είναι περιορισμένα.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Η κυκλοφωσφαμίδη, σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή, έχει χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία επαγωγής σε πολλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Σε 2 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, η ριτουξιμάμπη μόνη της ή σε συνδυασμό με 2 ώσεις κυκλοφωσφαμίδης αποδείχθηκε ότι είναι εξίσου αποτελεσματική με την κυκλοφωσφαμίδη, με παρόμοιο ποσοστό λοιμωδών επιπλοκών (Συμπληρωματικός Πίνακας S31 566-569). Ωστόσο, η post hoc ανάλυση της μελέτης Rituximab in ANCA Associated Vasculitis (RAVE) βρήκε μεγαλύτερο ποσοστό ύφεσης στην υποομάδα PR3-ANCA στους 6 μήνες που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη, με αναλογία πιθανοτήτων 2,11 (95% διαστήματα εμπιστοσύνης: 1,04-4,30) σε αναλύσεις προσαρμοσμένες για την ηλικία, το φύλο και τη νεοεμφανιζόμενη έναντι της υποτροπιάζουσας νόσου κατά την ένταξη.570 Σε ασθενείς με σχετιζόμενη με PR3-ANCA αγγειίτιδα και υποτροπιάζουσα νόσο, η πλειονότητα των ασθενών πέτυχε ύφεση στους 6 και 12 μήνες με ριτουξιμάμπη, με αναλογία πιθανοτήτων 3,57 (95% διαστήματα εμπιστοσύνης: 1,43-8,93) στους 6 μήνες και αναλογία πιθανοτήτων 4,32 (95% διαστήματα εμπιστοσύνης: 1,53-12,15) στους 12 μήνες.570 Καμία συσχέτιση μεταξύ του χρηγούμενου θεραπευτικού παράγοντα και της ύφεσης δεν βρέθηκε σε ασθενείς με σχετιζόμενη με MPO-ANCA αγγειίτιδα (RAVE μελέτη· Συμπληρωματικός Πίνακας S32 567,569).

Αναφορικά με την οδό χορήγησης της κυκλοφωσφαμίδης, η από του στόματος και η ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη είχαν παρόμοια αποτελέσματα. Με την ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη, επιτυγχάνεται μείωση της συνολικής δόσης κυκλοφωσφαμίδης σε σύγκριση με την από του στόματος χορήγηση. Στη μελέτη Pulse Versus Continuous Cyclophosphamide for Induction of Remission in ANCA-Associated Vasculitides (CYCLOPS), η ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη οδήγησε σε χαμηλότερο ποσοστό λευκοπενίας (Συμπληρωματικός Πίνακας S33 569,571). Ωστόσο, περισσότεροι ασθενείς έτειναν να εμφανίζουν υποτροπές μετά από ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη κατά τη μακροχρόνια παρακολούθηση.

Σε ασθενείς χωρίς απειλητική για τη ζωή νόσο, εξαιρουμένων όσων παρουσιάζουν ταχέως εξελισσόμενη νεφρική νόσο, η μυκοφαινολική μοφετίλη μπορεί να είναι μια εναλλακτική της κυκλοφωσφαμίδης αγωγή στην υποομάδα της σχετιζόμενης με MPO-ANCA αγγειίτιδας. Η μυκοφαινολική μοφετίλη είχε παρόμοιο ρυθμό ύφεσης με την κυκλοφωσφαμίδη για ασθενείς με σχετιζόμενη με PR3- και MPO-ANCA αγγειίτιδα (Συμπληρωματικός Πίνακας S34 569,572-575), αλλά πολύ αυξημένο κίνδυνος υποτροπής σε αυτούς με σχετιζόμενης με PR3-ANCA αγγειίτιδα στη μελέτη Mycophenolate Versus Cyclophosphamide in ANCA Vasculitis (MYCYC).574

Η μεθοτρεξάτη, σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή, έχει χρησιμοποιηθεί για τη σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα χωρίς νεφρική νόσο, επί απουσίας μη αναστρέψιμης ιστικής βλάβης, αλλά σχετίστηκε με υψηλότερο ποσοστό υποτροπής και υψηλότερη όψιμη συσσώρευση ζημιών συγκρτικά με την κυκλοφωσφαμίδη (Συμπληρωματικός Πίνακας S35 569,576,577). Τα γλυκοκορτικοειδή συμβάλλουν σημαντικά στις ανεπιθύμητες ενέργειες. Η ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη (σε δόσεις 1–3 g) χρησιμοποιείται ευρέως σε πιο σοβαρές παρουσιάσεις αλλά δεν έχει δοκιμαστεί σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Η από του στόματος πρεδνιζολόνη / πρεδνιζόνη ξεκινώντας από 1,0 mg/kg την ημέρα έχει χρησιμοποιηθεί στις περισσότερες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, πάλι χωρίς άμεση υποστήριξη από τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη. Ο ρυθμός σταδιακής μείωσης των γλυκοκορτικοειδών ποικίλλει μεταξύ των μελετών, με ορισμένες να στοχεύουν στην απόσυρση τον 5ο μήνα, ενώ άλλες συνεχίζουν με 5-10mg την ημέρα και μετά τον 6ο μήνα.578 Η μελέτη Plasma Exchange and Glucocorticoids for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis (PEXIVAS) έδειξε ότι σε ασθενείς με GFR < 50ml/min/1,73m2, μια πιο γρήγορη σταδιακή μείωση ήταν το ίδιο αποτελεσματική αλλά ασφαλέστερη από το 'τυποποιημένο' σχήμα σταδιακής μείωσης των γλυκοκορτικοειδών.579 Στη δοκιμή RAVE, η ομάδα της ριτουξιμάμπης είχε χαμηλότερη έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή και οι μελέτες παρατήρησης υποστήριξαν την πρώιμη απόσυρση των γλυκοκορτικοειδών όταν χρησιμοποιείται η ριτουξιμάμπη (σχήμα 79).

Η στοχευμένη στο συμπλήρωμα αγωγή είναι δυνητικά μια άλλη στρατηγική για τη μείωση της έκθεσης σε γλυκοκορτικοειδή. Στη φάσης 3 μελέτη Phase 3 Clinical Trial of CCX168 (Avacopan) in Patients with ANCA-Associated Vasculitis (ADVOCATE), η από του στόματος χορήγηση ενός ανταγωνιστή του C5a υποδοχέα, της αβακοπάνης (avacopan), φάνηκε μια αποτελεσματική εναλλακτική της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή επιλογή στη σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα, με δυνατότητα βελτίωσης των νεφρικών αποτελεσμάτων.580

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Η συνολική ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων είναι μέτρια. Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν το ριτουξιμάμπη με την κυκλοφωσφαμίδη ανέφεραν σημαντικά αποτελέσματα ύφεσης και υποτροπή, και η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων βαθμολογήθηκε ως μέτρια για αυτά τα αποτελέσματα λόγω σοβαρής ανακρίβειας (Συμπληρωματικός Πίνακας S31 566-569). Η κρίσιμη έκβαση, η θνητότητα από όλες τις αιτίες, συμπεριλήφθηκε· ωστόσο, δεν υπήρξαν αναφορές περιπτώσεων με νεφρική ανεπάρκεια στις 2 μελέτες. Μόνο η μελέτη RAVE ήταν τυφλή τόσο για τους συμμετέχοντες όσο και για το προσωπικό και θεωρείται από την επιτροπή ως το καλύτερο διαθέσιμο αποδεικτικό στοιχείο. Οι επιπτώσεις στη πλήρη ύφεση στους 6 μήνες, το ποσοστό υποτροπής και τις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες αξιολογήθηκαν ως μέτριας ποιότητας. Σε ένα δευτερεύουσα αναφορά, αναφέρθηκε η έκβαση της πλήρους ύφεσης στις υποομάδες των ANCA αντισωμάτων· η ποιότητά της αξιολογήθηκε ως χαμηλή λόγω ανακρίβειας (μόνο 1 μελέτη). Δεν υπήρχαν διαφορές στις νεφρικές εκβάσεις και εξαιρέθηκαν οι ασθενείς με κρεατινίνη ορού >4 mg/dl (>354 mmol/l). Τέλος, η παρακολούθηση ήταν σύντομη, περιορισμένη στους 18 μήνες.

Οι μελέτες που συνέκριναν τη συνεχή από του στόματος έναντι των ενδοφλέβιων ώσεων κυκλοφωσφαμίδης δεν ήταν τυφλές (συμμετέχοντες και προσωπικό τηγς μελέτης· Συμπληρωματικός Πίνακας S36 569,581-583). Συνολικά, η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων αναφορικά με τα σημαντικότερα τελικά σημεία της πλήρους ύφεσης και της λευκοπενίας αξιολογήθηκε ως μέτρια λόγω περιορισμών στις μελέτες. Τα άλλα αποτελέσματα είχαν χαμηλή ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων λόγω σοβαρής ανακρίβειας που οφείλονταν στα ελάχιστα συμβάντα (υποτροπή, θνητότητα από κάθε αιτία). Η Ομάδα Εργασίας θεωρεί ότι η μελέτη CYCLOPS είναι η καλύτερη διαθέσιμη μελέτη για αυτό θέμα λόγω της προσθήκης αζαθειοπρίνης και στα δύο σκέλη θεραπείας· κατά συνέπεια, αξιολογήθηκε χωριστά (Συμπληρωματικός Πίνακας S33 569,571). Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων ήταν χαμηλή για όλα τα κρίσιμα αποτελέσματα, λόγω ανακρίβειας, δεδομένου ότι ήταν μόνο 1 μελέτη.

Οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν τη μυκοφαινολική μοφετίλη με την κυκλοφωσφαμίδη είχαν λίγα συμβάντα για αρκετές κρίσιμες και σημαντικές εκβάσεις (θνητότητα από όλες τις αιτίες, τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας, κακοήθεια, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες), και ως εκ τούτου η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων ήταν χαμηλή (Συμπληρωματικός Πίνακας S34 569,572-575). Ωστόσο, ως προς τις εκβάσεις της λοίμωξης και της υποτροπής, η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων αξιολογήθηκε ως μέτρια λόγω των περιορισμών σε ορισμένες μελέτες (ασαφής τύφλωση των αξιολογητών των εκβάσεων). Η μελέτη MYCYC 574 και η μελέτη των Tuin και συνεργατών 575 είχαν ανεξάρτητη, τυφλή επιτροπή κρίσης για την αξιολόγηση του πρωτεύοντος τελικού σημείου της πλήρους ύφεσης στους 6 μήνες, αλλά οι υπόλοιπες μελέτες είχαν προβλήματα σχετικά με την τύφλωση και ως εκ τούτου η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων για αυτό το αποτέλεσμα έχει αξιολολογηθεί ως μέτρια.

Αξίες και προτιμήσεις.

Η Ομάδα Εργασίας τοποθέτησε σε σχετικά υψηλή αξία την επίτευξη πλήρους ύφεσης της νόσου, η οποία ήταν και το πρωτεύον αποτέλεσμα των περισσότερων μελετών που αξιολογήθηκαν. Ωστόσο, η εκτεταμένη ανοσοκατασταλτική θεραπεία πρέπει να συσχετίζεται και με ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες. Σε υποομάδες ασθενών για τους οποίους η γονιμότητα είναι σημαντική παράμετρος και σε υποτροπιάζοντες ασθενείς, η ριτουξιμάμπη μπορεί να είναι προτιμηταία.

Η ενδοφλέβιες ώσεις και η από του στόματος συνεχούς χορήγησης κυκλοφωσφαμίδης έχει παρόμοιες έκβασεις. Ωστόσο, η αθροιστική δόση κυκλοφωσφαμίδης είναι χαμηλότερη με ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη. Οι ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενδοφλέβιες ώσεις κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να έχει αυξημένο κίνδυνο υποτροπής, όπως αναφέρεται στη μελέτη CYCLOPS.

Τα γλυκοκορτικοειδή είναι δυσάρεστα στους ασθενείς και είναι σημαντικές αιτίες ανεπιθύμητων ενεργειών. Η χρήση της ριτουξιμάμπης ή ο συνδυασμός της ριτουξιμάμπης με τη κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να σχετίζεται με χαμηλότερη απαίτηση για γλυκοκορτικοειδή, γεγονός ιδιαίτερα επιθυμητό για όσους βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για τοξικότητα από τα γλυκοκορτικοειδή.567,584 Η αγωγή αναστολής του υποδοχέα C5a, με αβακοπάνη, είναι μία πιθανή, εναλλακτική της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, λύση, η οποία πέραν της αποτελεσματικότητάς της στον έλεγχο της νόσου, φαίνεται ότι βελτιώνει την ποιότητα ζωής των ασθενών με σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα. συγκριτικά με τη πρεδνιζόνη.580

Χρήση πόρων και κόστος.

Η ριτουξιμάμπη είναι συνήθως περισσότερο ακριβή από την κυκλοφωσφαμίδη, αν και δευτερεύον κόστος για την κυκλοφωσφαμίδη (εγχύσεις και παρακολούθηση) και το μειωμένο κόστος της γενικής χρήσης της ριτουξιμάμπης μπορεί να οδηγήσει σε παρόμοιο συνολικό κόστος. Η ευκολία διαχείρισης, η απλούστερη παρακολούθηση, η αποφυγή των γλυκοκορτικοειδών και η μειωμένη πρώιμη τοξικότητα της ριτουξιμάμπης, σε σύγκριση με την κυκλοφωσφαμίδη, είναι πρόσθετοι παράγοντες που επηρεάζουν το κόστος και τη χρήση πόρων.

Σχετικά με την ενδοφλέβια έναντι της από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης, με την ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη, επιτυγχάνεται μείωση της συνολικής δόσης της κυκλοφωσφαμίδης. Ωστόσο, η από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη είναι φθηνότερη. Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είτε με ενδοφλέβια ή από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη, η συχνή παρακολούθηση για τοξικότητα, και ιδιαίτερη για λευκοπενία, είναι σημαντική.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Η επιλογή του θεραπευτικού σχήματος εξαρτάται από τη συννοσηρότητα, την ηλικία και την προτίμηση του ασθενούς, καθώς επίσης και τοπική διαθεσιμότητα και κόστος.

Αιτιολόγηση

Η κυκλοφωσφαμίδη, σε συνδυασμό με τα γλυκοκορτικοειδή, έχει εφαρμοστεί ως θεραπεία επαγωγής σε πολλαπλές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες. Σε 2 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, η ριτουξιμάμπη έχει αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματική με τη κυκλοφωσφαμίδη για τη πρόκληση ύφεσης.566,567 Συγκρινόμενη με τη κυκλοφωσφαμίδη, η ριτουξιμάμπη πιθανώς έχει ελάχιστη ή καθόλου διαφορά στο ποσοστό υποτροπής στους 1-6 μήνες (σχετικός κίνδυνος: 0,63, 95% διαστήματα εμπιστοσύνης: 0,35-1,14). Η ριτουξιμάμπη και η κυκλοφωσφαμίδη έχουν παρόμοια ποσοστά σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων. Ωστόσο, οι κίνδυνοι για μακροχρόνιες συννοσηρότητες, συμπεριλαμβανομένων της κακοήθειας, της επανενεργοποίησης της HBV και HCV λοίμωξης και της δευτερογενούς ανοσοανεπάρκειας, φαίνεται να διαφέρουν μεταξύ της ριτουξιμάμπης και της κυκλοφωσφαμίδης, και αυτό μπορεί να επηρεάσει τη θεραπευτική επιλογή.585,586

Στη μελέτη RAVE, σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο επιτυγχάνεται συχνότερα ύφεση στους 6 και 12 μήνες στην ομάδα της ριτουξιμάμπης σε σύγκριση με την ομάδες της κυκλοφωσφαμίδης και της αζαθειοπρίνης.570,587 Η ανάλυση των δεδομένων σύμφωνα σε κατάσταση των ANCA έδειξε ότι οι ασθενείς με σχετιζόμενη με PR3-ANCA αγγειίτιδα ήταν σε πλήρη ύφεση στους 6 μήνες σημαντικά πιο συχνά από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με κυκλοφωσφαμίδη ή αζαθειοπρίνη.570

Μια σημαντική παράμετρος για την ερμηνεία των ευρημάτων της μελέτης RAVE είναι ότι απέκλεισε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (κρεατινίνη ορού >4 mg/dl [>354 mmol/l]). Μια πρόσφατη σε ένα κέντρο αναδρομική μελέτη διαπίστωσε ότι η ριτουξιμάμπη ήταν συγκρίσιμη με τη κυκλοφωσφαμίδη ως προς τη πρόκληση ύφεσης στους 6 μήνες.588 Ωστόσο, δεν υπάρχουν προοπτικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της ύφεσης είναι διαθέσιμη η επαγωγή του ριτουξιμάμπη σε σοβαρή νεφρική νόσο. Αντίθετα, στη μελέτη Rituximab versus Cyclophosphamide in ANCA-Associated Vasculitis (RITUXVAS), συπεριέλαβε τέτοιους ασθενείς και έδειξε ότι η ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με 2 ώσεις κυκλοφωσφαμίδης και γλυκοκορτικοειδή ήταν συγκρίσιμη με την κυκλοφωσφαμίδη για πρόκληση ύφεσης και τον αριθμό των ανεπιθύμητων ενεργειών.566

Όσον αφορά την οδό χορήγησης της κυκλοφωσφαμίδης, 4 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες συνέκριναν τη χορήγηση ενδοφλέβιας ώσης έναντι της συνεχούς από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης κατά τη θεραπεία επαγωγής.569,571,581-583 Η ενδοφλέβια και η από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη είχαν ως αποτέλεσμα ενα παρόμοιο ποσοστό πλήρους ύφεσης, αλλά η λευκοπενία είχε μικρότερη επίπτωση σε ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη. Στη μελέτη CYCLOPS, αναφέρθηκε υψηλότερο ποσοστό υποτροπής με την ενδοφλέβια ώση κυκλοφωσφαμίδης.571 Αυτό αντανακλά τη μείωση κατά 50%. της έκθεσης στη κυκλοφωσφαμίδη που παρατηρείται με τα ενδοφλέβια σχήματα· τα από του στόματος μικρότερης διάρκειας σχήματα κυκλοφωσφαμίδης συσχετίζονται επίσης με υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής.

Σε ασθενείς με μη σοβαρή νόσο, η μυκοφαινολική μοφετίλη και η μεθοτρεξάτη έχουν συγκριθεί με την κυκλοφωσφαμίδη. Όσον αφορά τη σύγκριση της μυκοφαινολικής μοφετίλης με τη κυκλοφωσφαμίδη, καμία στατιστικά σημαντική διαφορά δεν διαπιστώθηκε, αλλά η κυκλοφωσφαμίδη έτεινε να παρουσιάζει καλύτερη αποτελεσματικότητα και λιγότερες υποτροπές.569,572-575 Συγκριτικά με την κυκλοφωσφαμίδη, η μεθοτρεξάτη συσχετίστηκε με υψηλότερο ποσοστό υποτροπών (σχετικός κίνδυνος: 1,50· 95% διαστήματα εμπιστοσύνης: 1,03-2,17).569,576,577,589 Οι επιδράσεις σε άλλες κρίσιμες και σημαντικές εκβάσεις είναι ασαφείς, καθώς δεν αναφέρθηκαν ή συνέβησαν σπάνια.

Τα γλυκοκορτικοειδή αποτελούν μέρος της θεραπείας επαγωγής. Στη μελέτη PEXIVAS, όλοι οι ασθενείς έλαβαν από του στόματος πρεδνιζόνη / πρεδνιζολόνη σε δόση 1 mg/kg την ημέρα την πρώτη εβδομάδα, ακολουθούμενη από χρονοδιαγράμματα ταχείας ή αργής μείωσης. Αυτό οδήγησε σε περίπου 50% διαφορά στην από του στόματος έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών. Το σχήμα χαμηλότερης δόσης προτιμάται καθώς δεν ήταν κατώτερο ως προς την αποτελεσματικότητα και είναι ασφαλέστερο.579,590 Όλοι οι ασθενείς σε η δοκιμή PEXIVAS έλαβε μια αρχική δόση 1–3 g μεθυλοπρεδνιζολόνης ενδοφλέβια. Η βέλτιστη δόση δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί.

Η δόση της κυκλοφωσφαμίδης θα πρέπει να μειωθεί ανάλογα με το επίπεδο νεφρικής λειτουργίας και την ηλικία, καθώς αυτοί οι ασθενείς διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης. (σχήμα 80).

Για την πρόληψη της πνευμονίας από πνευμονοκύστη συνιστάται η χορήγηση χαμηλής δόσης σουλφαμεθοξαζόλης / τριμεθοπρίμης (TMP-SMX), ή εναλλακτικής αγωγής, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κυκλοφωσφαμίδη ή για 6 μήνες μετά τη θεραπεία επαγωγής με ριτουξιμάμπη. Η μακροχρόνια χρήση μπορεί να λαμβάνονται υπόψη σε όσους λαμβάνουν επαναλαμβανόμενες εγχύσεις ριτουξιμάμπης, πάσχουν από δομική πνευμονοπάθεια ή χρειάζονται συνεχιζόμενη αγωγή με ανοσοσκατασταλτικά ή γλυκοκορτικοειδή.

Σε μια αναδρομική μελέτη, το επίπεδο IgG πριν από τη χορήγηση ριτουξιμάμπης συσχετίστηκε με υπογαμμασφαιριναιμία μετά τη ριτουξιμάμπη.591 Επομένως, τα επίπεδα IgG θα πρέπει να μετρώνται κατά την έναρξη και κάθε 6 μήνες για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Χαμηλό επίπεδο κατά την έναρξη (που ορίζεται ως IgG < 3 g/l· σχήμα 80) μπορεί να προβλέψει μεγαλύτερο κίνδυνο δευτερογενούς ανοσοανεπάρκειας με τη ριτουξιμάμπη.591

Πρακτικό σημείο 9.3.1.1

Ένας συνιστώμενος αλγόριθμος θεραπείας της σχετιζόμενης με ANCA αγγειίτιδας με νεφρική προσβολή δίνεται στο σχήμα 76.

Πρακτικό σημείο 9.3.1.2

Σε ασθενείς με σημαντικά μειωμένο ή ταχέως επιδεινούμενο GFR (κρεατινίνη ορού >4 mg/dl [>354 mmol/l]), τα δεδομένα που υποστηρίζουν τη χρήση της ριτουξιμάμπης και των γλυκοκόρτικοειδών είναι περιορισμένα. Ως θεραπεία επαγωγής προτιμώνται η κυκλοφωσφαμίδη και τα γλυκοκορτικοειδή. Ο συνδυασμός ριτουξιμάμπης και κυκλοφωσφαμίδη μπορεί επίσης να ληφθεί υπόψη σε αυτούς τους ασθενείς.

Στη μελέτη RAVE δεν συμπεριελήφθηκαν ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 4 mg/dl (> 354 mmol/l) και επομένως σε σοβαρή νεφρική νόσο τα δεδομένα για θεραπεία επαγωγής με ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή ειναι περιορισμέναα και η κυκλοφωσφαμίδη εξακολουθεί να είναι ο προτιμώμενος παράγοντας για την πρόκληση ύφεσης. Σε σοβαρή νεφρική νόσο, ο συνδυασμός 4 εβδομαδιαίων εγχύσεων ριτουξιμάμπης και 2 ενδοφλέβιων ώσεων κυκλοφωσφαμίδης με γλυκοκορτικοειδή μπορεί να είναι μια εναλλακτική επιλογή έναντι της ενδοφλέβιας κυκλοφωσφαμίδης για 3-6 μήνες. Στη μελέτη RITUXVAS, αυτό το σχήμα οδήγησε σε παρόμοιο ποσοστό ύφεσης και ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως η κυκλοφωσφαμίδη.566

Πρακτικό σημείο 9.3.1.3

Οι σκέψεις για την επιλογή μεταξύ της ριτουξιμάμπης και της κυκλοφωσφαμίδης για θεραπεία επαγωγής δίνονται στο σχήμα 77.

Πρακτικό σημείο 9.3.1.4

Οι σκέψεις για την επιλογή της οδού χορήγησης της κυκλοφωσφαμίδης δίνονται στο σχήμα 78.

Πρακτικό σημείο 9.3.1.5

Διακοπή της ανοσοκατασταλτικής αγωγής μετά από 3 μήνες σε ασθενείς που παραμένουν σε εξωνεφρική κάθαρση και δεν έχουν οιαδήποτε εξωνεφρική εκδήλωση της νόσου.

Πρακτικό σημείο 9.3.1.6

Οι συστάσεις για τη σταδιακή μείωση της από του στόματος χορήγησης γλυκοκορτικοειδών δίνονται στο σχήμα 79.

Μετά από επαγωγή με κυκλοφωσφαμίδη, η από του στόματος πρεδνιζολόνη πρέπει να μειωθεί σε δόση 5 mg την ημέρα στους 6 μήνες. Μετά την επαγωγή με ριτουξιμάμπη, η πρεδνιζολόνη μπορεί να ληφθεί για 6 μήνες. Η δόση της από του στόματος πρεδνιζολόνης είναι 1 mg/kg την ημέρα για την πρώτη εβδομάδα και στη συνέχεια ακολουθεί σταδιακή μείωση (σχήμα 79). Η ενδοφλέβια μεθυλπρεδνιζολόνη χρησιμοποιείται ευρέως αρχικά για ασθενείς με πιο σοβαρές εκδηλώσεις, σε δόση 1-3 g συνολικά. Αυτή η προσέγγιση δεν βασίζεται σε στοιχεία και είναι πιθανόν να συμβάλει στην τοξικότητα των γλυκοκορτικοειδών.

Πρακτικό σημείο 9.3.1.7

Οι συστάσεις για τη δοσολογία της ανοσοκατασταλτικής αγωγής δίνονται στο σχήμα 80.

Πρακτικό σημείο 9.3.1.8

Να εξετάζεται το ενδεχόμενο πλασμαφαίρεσης σε ασθενείς με κρεατινίνη ορού > 5,7mg/dl (500mmol/l) που χρειάζονται εξωνεφρική κάθαρση ή με ταχέως αυξανόμενη κρεατινίνη ορού, και σε ασθενείς με διάχυτηκυψελιδική αιμορραγία με υποξαιμία.

Η μελέτη Methylprednisolone Versus Plasma Exchange for Renal Vasculitis (MEPEX) έδειξε βελτιωμένες νεφρικές εκβάσεις των ασθενών με σοβαρή νεφρική νόσο (κρεατινίνη ορού > 5,7 mg/dl [> 500 mmol/l]) που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πλασμαφαίρεση.592 Επίσης, μία μετα-ανάλυση που εξέτασε την προσθήκη πλασμαφαίρεσης έδειξε μειωμένη εμφάνιση τελικού σταδίου νεφρικής ανεπάρκειας στους 3 και 12 μήνες μετά τη διάγνωση (Συμπληρωματικός Πίνακας S37 566,569,592-598). Η μελέτη PEXIVAS απέτυχε να αποδείξει ότι η πλασμαφαίρεση καθυστέρησε το χρόνο έως το τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας ή τον θάνατο σε ασθενείς με σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα που παρουσιάζονται με GFR < 50ml/min/1,73m2 ή κυψελιδική αιμορραγία σε διάμεση παρακολούθηση 2,9 ετών.579 Οι post hoc μελέτες των δεδομένων της PEXIVAS μελέτης και μια μετα-ανάλυση μπορεί να παράξουν αποτελέσματα σχετικά με μελλοντικές συστάσεις. Ωστόσο, δεν είναι ακόμα διαθέσιμη μετα-ανάλυση για την επίδραση της πλασμαφαίρεσης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική νόσο (κρεατινίνη ορού > 5,7 mg/dl [>500 mmol/l]), που να συμπεριλαμβαάνει τη μελέτης PEXIVAS. Προς το παρόν, η χρήση της πλασμαφαίρεσης δεν συνιστάται ως ρουτίνα για ασθενείς που παρουσιάζουν GFR < 50 ml/min/1,73m2 , αλλά η πλασμαφαίρεση μπορεί να εξεταστεί σε άτομα με πιο σοβαρή κλινική παρουσίαση (κρεατινίνη ορού > 5,7mg/dl [>500 mmol/l], ειδικά εάν είναι ολιγουρικοί) ή σε αυτούς με κυψελιδική αιμορραγία και υποξαιμία στους οποίους η πρώιμη θνητότητα είναι υψηλή.

Πρακτικό σημείο 9.3.1.9

Σε ασθενείς με σύνδρομο επικάλυψης της σχετιζόμενης με ANCA αγγειίτιδας με την αντι-GBM νόσο να συμπεριλαμβάνεται στην αγωγή η πλασμαφαίρεση.

Σε μια μελέτη ενός κέντρου, το 5% των ασθενών που ήταν θετικοί σε ANCA ήταν επίσης θετικοί σε αντι-GBM αντισώματα κατά της GBM και το 32% των ασθενών που ήταν θετικοί σε αντι-GBM είχαν ανιχνεύσιμα ANCA αντισώματα.599 Έτσι, η διπλή θετικότητα για ANCA και αντι-GBM αντισώματα είναι κοινή. Αυτοί οι ασθενείς συμπεριφέρονται περισσότερο σαν αυτούς με νόσο από αντι-GBM αντισώματα παρά σαν εκείνους με σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα, γεγονός που υποστηρίζει την έναρξη της πλασμαφαίρεσης (σχήμα 81). Ωστόσο, σε αντίθεση με εκείνους με 'καθαρή' νόσο από αντι-GBM αντισώματα, αυτοί οι ασθενείς έχουν τη τάση να υποτροπιάζουν και θα πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία συντήρησης.

9.3.2 Θεραπεία συντήρησης


Σύσταση 9.3.2.1

Συνιστάται η χορήγηση θεραπείας συντήρησης με ριτουξιμάμπη ή αζαθειοπρίνη και χαμηλή δόση γλυκοκορτικοειδών μετά την επαγωγή της ύφεσης (1C).

Αυτή η σύσταση δίνει μεγαλύτερη αξία στην πρόληψη των υποτροπών και σχετικά χαμηλότερη αξία στις ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την ανοσοκατασταλτική αγωγή.

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία οφέλους και βλάβης.

Μέχρι σήμερα, οι περισσότερες εργασίες για τη θεραπεία συντήρησης έχουν γίνει μετά την πρόκληση ύφεσης με συνδυασμό κυκλοφωσφαμίδης με γλυκοκορτικοειδή. Οι θεραπείες συντήρησης έχουν εξελιχθεί με την πάροδο του χρόνου και αρκετά ανοσοκατασταλτικά τα φάρμακα έχουν αξιολογηθεί. Η αζαθειοπρίνη, χορηγούμενη 3 τουλάχιστον μήνες μετά από την επαγωγή με κυκλοφωσφαμίδη, βρέθηκε να είναι εξίσου αποτελεσματική για την πρόληψη της υποτροπής και με λιγότερα περιστατικά λευκοπενίας συγκρινόμενη με τη παρατεταμένη χορήγηση κυκλοφωσφαμίδης για 12 μήνες (Συμπληρωματικός Πίνακας S38569,600). Σε σύγκριση με την αζαθειοπρίνη, η θεραπεία συντήρησης με μυκοφαινολική μοφετίλη ήταν λιγότερο αποτελεσματική στην πρόληψη της υποτροπής και δεν καλύτερο προφίλ λοιμώξεων (Συμπληρωματικό Πίνακας S39 569,601). Αντίθετα, η μεθοτρεξάτη και η αζαθειοπρίνη βρέθηκαν να είναι εξίσου αποτελεσματικές στην πρόληψη της υποτροπής με παρόμοια τοξικότητα και μακροπρόθεσμα αποτελέσματα (Συμπληρωματικό Πίνακας S40 569,602). Συνολικά, η αζαθειοπρίνη ήταν το τυπικό ανοσοκατασταλτικό που χρησιμοποιείται για τη διατήρηση της ύφεσης στην σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα τα τελευταία χρόνια.

Η διάρκεια της θεραπείας συντήρησης με αζαθειοπρίνη έχει εξεταστεί. Συγκριτικά με τη σταδιακή μείωση της δοσολογίας συντήρησης της αζαθειοπρίνης μετά από 12 μήνες θεραπείας, η σταδιακή μείωσή της μετά από 4 χρόνια θεραπείας συνδυάστηκε με μειωμένο ποσοστό υποτροπών και μειωμένη επίπτωση εμφάνισης νεφρικής ανεπάρκειας.577,603 Τα οφέλη της μακροχρόνιας θεραπείας συντήρησης με αζαθειοπρίνης δεν διέφερε μεταξύ της σχετιζόμενης με PR3- ή με MPO-ANCA αγγειτιδας, και μεταξύ των ασθενών που παρέμειναν θετικοί ή αρνητικοποίησαν τα ANCA αντισώματα μετά από 12 μήνες. Σε αυτές τις μελέτες, δεν υπήρχαν διαφορές στη θνητότητα από κάθε αιτία, στις λοιμώξεις ή σε σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα μεταξύ των ομάδων θεραπείας, αλλά η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων ήταν πολύ χαμηλή (Συμπληρωματικός Πίνακας S41 569,577,603).

Αφού η ριτουξιμάμπη βρέθηκε να είναι αποτελεσματική για την επαγωγή της ύφεσης σε σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα, δοκιμάστηκε και ως φάρμακο συντήρησης. Σε νεοεμφανιζόμενη νόσο, μετά από επαγωγή με κυκλοφωσφαμίδη, η συντήρηση με ριτουξιμάμπη μείωσε τις κύριες, αλλά όχι τις ελάσσονες, υποτροπές σε σύγκριση με την αζαθειοπρίνη (MAINtenance of Remission Using ριτουξιμάμπη in Systemic ANCA-associated Vasculitis [MAINRITSAN]· Συμπληρωματικός Πίνακας S42 569,604). Ωστόσο, μετά την επαγωγή με ριτουξιμάμπη σε υποτροπιάζουσα σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα, η συντήρηση με ριτουξιμάμπη μείωσε τις μείζονες και τις ελάσσονες υποτροπές της νόσου σε σύγκριση με την αζαθειοπρίνη (ριτουξιμάμπη versus azathioprine as therapy for maintenance of remission for anti-neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis [RITAZAREM]).605 Δεν βρέθηκε διαφορά στα ποσοστά λοίμωξης μεταξύ αζαθειοπρίνης και ριτουξιμάμπης (Συμπληρωματικός Πίνακας S43 569,606).

Ως φάρμακο συντήρησης, η ριτουξιμάμπη μπορεί να χορηγηθεί σε πρόγραμμα σταθερής δόσης ή κατά την επανεμφάνιση των CD19+ Β κυττάρων ή / και των ANCA αντισωμάτων. Αν και και τα δύο σχήματα απέτρεψαν την υποτροπή εξίσου καλά, το σχήμα που βασίζεται στην επανεμφάνιση των Β κυττάρων απαιτεί λιγότερες εγχύσεις ριτουξιμάμπης. Καμία διαφορά στα ανεπιθύμητα συμβάντα δεν αναφέρθηκε (MAINRITSAN2· Συμπληρωματικός Πίνακας S42 569,604).

Η προσθήκη τριμεθοπρίμης-σουλφαμεθοξαζόλης (160/800 mg) έναντι εικονικού φαρμάκου στη θεραπεία συντήρησης μπορεί να έχει μικρή ή καθόλου διαφορά στην πλήρη ύφεση σε 1 ή 2 χρόνια (Συμπληρωματικός Πίνακας S44 569,607,608).

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Η συνολική ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων αξιολογήθηκε ως χαμηλή λόγω της ιδιαίτερα χαμηλής ποιότητας των στοιχείων για τη ριτουξιμάμπη ως θεραπεία συντήρησης, η οποία βασίζεται σε λιγότερες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες συγκριτικά με τις αντίστοιχες της αζαθειοπρίνης. Όλες οι συγκρίσεις, πέραν της διάρκειας θεραπέιας με αζαθειοπρίνη, περιελάμβανων δεδομένα από μεμονωμένες μελέτες με σχετικά χαμηλό αριθμό ασθενών και περιορισμένη παρακολούθηση, με αποτέλεσμα ευρέα διαστήματα εμπιστοσύνης και σοβαρή ανακρίβεια, ιδίως για τα κρίσιμα αποτελέσματα της θνητότητας από κάθε αιτία και της νεφρικής ανεπάρκειας. Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων για την αζαθειοπρίνη ως θεραπεία συντήρησης ήταν μέτρια αναφορικά με την υποτροπή σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συγκρίθηκαν η αζαθειοπρίνη με τη κυκλοφωσφαμίδη (Συμπληρωματικό Πίνακας S38 569,600), τη μεθοτρεξάτη (Συμπληρωματικό Πίνακας S40 569,602), τη μυκοφαινολική μοφετίλη (Συμπληρωματικός Πίνακας S39 569,601) και σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν την πρατεταμένη εναντι της τυπικής θεραπείας με αζαθειοπρίνη (Συμπληρωματικός Πίνακας S41 569,577,603). Η ποιότητα των στοιχείων υποβαθμίστηκε λόγω ανακρίβειας, καθώς υπήρχε μόνο 1 μελέτη για τη κάθε σύγκριση. Ωστόσο, η σύγκριση της μυκοφαινολικής μοφετίλης με την αζαθειοπρίνη έδωσε χαμηλής ποιότητας αποδεικτικά στοιχεία για λοιμώξεις λόγω των πολύ ευρέων διαστημάτων εμπιστοσύνης, γεγονός που αντανακλά λιγότερη βεβαιότητα για το αποτέλεσμα.

Υπάρχουν επί του παρόντος περιορισμένα διαθέσιμα στοιχεία για τη θεραπεία συντήρησης μετά από θεραπεία επαγωγής με ριτουξιμάμπη και γλυκοκορτικοειδή. Υπήρχαν στοιχεία χαμηλής ποιότητας από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που συνέκριναν τη ριτουξιμάμπη με την αζαθειοπρίνη για μείζονα υποτροπή, λόγω έλλειψης τύφλωσης των αξιολογητών των αποτελεσμάτων, και σοβαρής ανακρίβειας, καθώς υπάρχουν μόνο 2 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες για αυτή η σύγκριση (Συμπληρωματικός Πίνακας S42 569,604 και Συμπληρωματικός Πίνακας S43 569,604). Η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη, η οποία συνέκρινε την εξατομικευμένη θεραπεία με ριτουξιμάμπη βασισμένη στην επανεμφάνιση των CD19+ Β κυττάρων και τα επίπεδα των ANCA, εμφάνισε χαμηλή ποιότητα στοιχεία για μείζονα υποτροπή και ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων όλων των αιτιών θνητότητας, λοίμωξης και κακοήθειας (Συμπληρωματικός Πίνακας S42569,604). Η ποιότητα των αποδεικτικών στοιχείων υποβαθμίστηκε σε αυτή τη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη λόγω πολύ σοβαρής ανακρίβειας, καθώς υπήρχε μόνο μία μελέτη και τα αποτελέσματα είχαν πολύ ευρέα διαστήματα εμπιστοσύνης, υποδηλώνοντας λιγότερη βεβαιότητα σχετικά με τα αποτελέσματα της θεραπείας.

Τα δεδομένα είναι επίσης περιορισμένα σχετικά με τη συνέχιση των γλυκοκορτικοειδών κατά τη διάρκεια της συντήρησης. Στις περισσότερες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, τα γλυκοκορτοειδή αποσύρθηκαν εντός ή λίγο μετά την επαγωγή. Ωστόσο, στην Randomised controlled trial of prolonged treatment in the remission phase of ANCA-associated vasculitis (REMAIN) μελέτη τα γλυκοκορτικοειδών χαμηλής δόσης συνδυάστηκαν με τη αζαθειοπρίνη στη θεραπεία συντήρησης.577 Σε μια μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης και των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών, μια πιο παρατεταμένη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών στη σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδας συσχετίστηκε με λιγότερες υποτροπές.609

Αξίες και προτιμήσεις.

Η Ομάδα Εργασίας απέδωσε σχετικά υψηλή αξία στην πρόληψη των υποτροπών της νόσου, οι οποίες είναι σχετίζεται με νοσηρότητα και συμβουλεύει ότι η θεραπεία συντήρησης πρέπει να χορηγείται σε όλους τους ασθενείς μετά την πρόκληση ύφεσης. Ωστόσο, η παρατεταμένη ανοσοκατασταλτική θεραπεία θα πρέπει να σχετίζεται με ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες και ο κίνδυνος υποτροπής μπορεί να επηρεάσει την έναρξη της θεραπείας συντήρησης, την επιλογή φαρμάκου και την διάρκεια της αγωγής.

Έχουν εντοπιστεί αρκετοί παράγοντες κινδύνου υποτροπής της σχετιζόμενης με ANCA αγγειίτιδας, συμπεριλαμβανομένων του ιστορικού προηγούμενης υποτροπής και της παρουσίας PR3-ANCA έναντι των MPO-ANCA αντισωμάτων.562,610 Στη μελέτη RAVE, οι ασθενείς δεν έλαβαν θεραπεία συντήρησης μετά την επαγωγή με ριτουξιμάμπη, και παρατηρήθηκαν υψηλά ποσοστά υποτροπής και στις δύο ομάδες της ριτουξιμάμπης και της κυκλοφωσφαμίδης-αζαθειοπρίνης, αλλά τα γλυκοκορτικοειδή αποσύρθηκαν πριν τους 6 μήνες.570 Η τρέχουσα πρακτική, και επομένως και η γνώμη των ειδικών, ποικίλλει ως προς το εάν η θεραπεία συντήρησης μπορεί να αποφευχθεί σε ασθενείς με σχετιζόμενη με MPO-ANCA αγγειίτιδα μετά την πρόκληση ύφεσης με ριτουξιμάμπη. Επίσης ποικίλλει αναφορικά με τη χρήση και τη διάρκεια χορήγησης γλυκοκορτικοειδών στα σχήματα συντήρησης. Στη μελέτη REMAIN, που περιελάμβανε ασθενείς με ιστορικό νεφρικής αγγειίτιδας, δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στον κίνδυνο υποτροπής ανάλογα με τον ορότυπο των ANCA αντισωμάτων. Εφόσον η θεραπεία συντήρησης αποφευχθεί, τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να θεωρούνται ότι διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο υποτροπή, και παρακολουθείται ανάλογα.577

Στην υποομάδα ασθενών με σχετιζόμενη με MPO-ANCA αγγειίτιδα που παρουσιάζουν νεφρική ανεπάρκεια χωρίς εξωνεφρικές εκδηλώσεις της νόσου, ο κίνδυνος υποτροπών είναι χαμηλός· επομένως, ο κίνδυνος για δυσμενή λοιμώδη συμβάντα από την ανοσοκαταστολή μπορεί να υπερβαίνουν τα οφέλη της πρόληψης της υποτροπής.611 Επομένως, σε ασθενείς με MPO-ANCA αγγειίτιδα που υποβάλλονται σε θεραπεία με αιμοκάθαρση και δεν έχουν εξωνεφρικές εκδηλώσεις της νόσου, παρά την ενδελεχή επανεξέταση με αξονική τομογραφία θώρακος, οι κίνδυνοι από τη θεραπεία συντήρησης μπορεί να υπερτερεί του οφέλους. Κατά πάσα πιθανότητα, όταν επιτυγχάνεται πλήρης κλινική ύφεση στην υποομάδα ασθενών με σχετιζόμενη με MPO-ANCA αγγειίτιδα και επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, δεν χρειάζεται ανοσοκατασταλτική θεραπεία συντήρησης και ενδεχομένως αρκεί η στενή παρακολούθηση με τακτικές ορολογικές εξετάσεις για τα ANCA αντισώματα.

Συνοπτικά, τα καλύτερα αποδεικτικά στοιχεία για την αποτελεσματική πρόληψη των υποτροπών προκύπτουν από τη θεραπεία συντήρησης με ριτουξιμάμπη ή από την παρατεταμένη αγωγή συντήρησης με αζαθειοπρίνη σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή σε χαμηλή δόση. Ωστόσο, μπορεί να υπάρχει ένα πλεονέκτημα υπέρ της ριτουξιμάμπης. Στη μελέτη MAINRITSAN, συνεκρίθη η, σχετική με την υγεία, ποιότητα ζωής μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη ή αζαθειοπρίνη. Η μέση βελτίωση της Health Assessment Questionnaire (HAQ) βαθμολογίας από την έναρξη έως τους 24 μήνες ήταν σημαντικά καλύτερη για την ομάδα της ριξουτιμάμπης σε σύγκριση με η ομάδα αζαθειοπρίνης.612

Επομένως, η Ομάδα Εργασίας προτιμά τη ριξουτιμάμπη για κύρια θεραπεία, ιδιαίτερα για ασθενείς με γνωστή υποτροπιάζουσα νόσο, σχετιζόμενη με PR3-ANCA αγγειίτιδα και αλλεργία στην αζαθειοπρίνη και μετά επαγωγή με ριτουξιμάμπη (RITAZAREM). Ωστόσο, θα πρέπει να υπάρχει επαγρύπνηση, καθώς λείπουν τα δεδομένα σχετικά με τις μακροπρόθεσμες επιδράσεις της θεραπείας συντήρησης με ριτουξιμάμπη. Παρόλο που σημαντικές πτώσεις της IgG δεν παρατηρήθηκαν μετά από χορήγηση ριτουξιμάμπης στις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, τα μακροπρόθεσμα δεδομένα παρατήρησης υποδηλώνουν αυξημένο κίνδυνο δευτερογενούς ανοσοανεπάρκειας σε αυτόν τον πληθυσμό.

Χρήση πόρων και κόστος.

Η ριτουξιμάμπη είναι σχετικά ακριβό φάρμακο και δεν είναι διαθέσιμη σε όλο τον κόσμο· ωστόσο, τα βιο-ομοειδή θα μπορούσαν να επιτρέψουν τη παγκόσμια τπρόσβαση σε αυτό το φάρμακο. Επιπροσθέτως, η πρόληψη των υποτροπών μειώνει το κόστος νοσηλείας και της θεραπείας επαγωγής με τις συχνές επισκέψεις στο νοσοκομείο. Η ριτουξιμάμπη επιτρέπει επίσης την απόσυρση των γλυκοκορτικοειδών.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Η επιλογή της θεραπείας το σχήμα εξαρτάται από τη συννοσηρότητα, την ηλικία και την προτίμηση του ασθενούς, καθώς και τοπική διαθεσιμότητα και κόστος.

Αιτιολόγηση

Η Ομάδα Εργασίας συμβουλεύει να χορηγείται θεραπεία συντήρησης σε όλους ασθενείς με σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα μετά από πρόκληση ύφεσης με κυκλοφωσφαμίδη ή ριτουξιμάμπη. Στόχος της θεραπείας συντήρησης είναι η πρόληψη της υποτροπής της νόσου μετά την επαγωγή της ύφεσης. Η ύφεση ορίζεται ως η απουσία εκδηλώσεων αγγειίτιδας. Για να βαθμολογηθεί η απουσία ενεργού νόσου με κλινικά χαρακτηριστικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένα επικυρωμένο σύστημα βαθμολόγησης όπως το Bir mingham Vasculitis Activity Score (BVAS).613 Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, μια δομημένη κλινική αξιολόγηση συμπεριλαμβανομένων των δεικτών φλεγμονής και των παραμέτρων της νεφρικής λειτουργίας, πρέπει να διεξάγεται σε όλους τους ασθενείς.

Η συντήρηση με ριτουξιμάμπη μετά από επαγωγή με κυκλοφωσφαμίδη έχει αποδειχθεί ότι είναι ανώτερη της αζαθειοπρίνης για την πρόληψη των υποτροπών σε μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη. Μειώνει κυρίως τις μείζονες υποτροπές· δεν αναφέρθηκε διαφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες (MAINRITSAN).604 Η θεραπεία συντήρησης με αζαθειοπρίνη, έως και 18 μήνες, μετά την επαγωγή της ύφεσης με κυκλοφωσφαμίση έχει αποδειχθεί εξίσου αποτελεσματική με τη συνέχιση της κυκλοφωσφαμίδης για 1 χρόνο και μετέπειτα μετάβαση σε αζαθειοπρίνη (Cyclophosphamide versus Azathioprine for Early Remission Phase of Vasculitis [CYCAZAREM].600 Η μυκοφαινολική μοφετίλη δεν έχει αποδειχθεί ότι είναι περισσότερα αποτελεσματική από την αζαθειοπρίνη.601

Τα αποδεικτικά στοιχεία για την ελάχιστη διάρκεια συντήρησης είναι αδύναμα· η πιο παρατεταμένη θεραπέια συντήρησης μειώνει το ποσοστό υποτροπής, αλλά θα μπορούσε οδηγήσει σε περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η παρτεταμένη χορήγηση αζαθειοπρίνης (μελέτες REMAIN και AZA-ANCA) περιορίζει το ποσοστό υποτροπής μετά από 4 έναντι 2 ετών θεραπείας.557,603

Καθώς ο στόχος της θεραπείας συντήρησης είναι η πρόληψη των υποτροπών, ο κίνδυνος υποτροπής θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη τόσο για την επιλογή του ανοσοκατασταλτικού παράγοντα όσο και για τη διάρκεια της θεραπεία συντήρησης.

Οι αναφερόμενοι παράγοντες κινδύνου για υποτροπή είναι σχετιζόμενη με PR3-ANCA έναντι της σχετιζόμενης με MPO-ANCA αγγείτιδας, και η καρδιαγγειακή ή η πνευμονική συμμετοχή.562,610 Αναφέρθηκε επίσης ως παράγοντας κινδύνου η επίμονη θετικότητα των ANCA αντισωμάτων μετά την πρόκληση ύφεσης.577,614 Η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη που εξέτασε παρατεταμένη χορήγηση αζαθειοπρίνης για 4 χρόνια έναντι της χορήγησης για 2 χρόνια σε ασθενείς με σχετιζόμενη με PR3-ANCA αγγειίτιδα που παρέμειναν θετικοί στα ANCA αντισώματα, έδειξε μια μη στατιστικά σημαντική διαφορά (υποτροπές στα 4 χρόνια, 48% με τυπική έναντι 24% με παρατεταμένη αγωγή).603

Σύγκριση με άλλες οδηγίες.

Αναφορικά με άλλες δημοσιευμένες κατευθυντήριες γραμμές, η οδηγία της European League Against Rheumatism / European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR / ERA-EDTA) προτιμά την αζαθειοπρίνη και τα γλυκοκορτικοειδή έναντι της ριτουξιμάμπης για τη διατήρηση της ύφεσης.578 Σύμφωνα με το αποδεικτικά στοιχεία που εξετάστηκαν από την Ομάδα αξιολόγησης των ευρημάτων, βρέθηκε ότι η ριτουξιμάμπη υπερτερεί της αζαθειοπρίνης, λόγω των χαμηλότερων ποσοστών μείζονος υποτροπής. Επομένως, αυτό το πάνελ προτιμά τη ριτουξιμάμπη έναντι της αζαθειοπρίνης για τη θεραπεία συντήρησης στη σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα. Η EULAR/ERA-EDTA κατευθυντήρια γραμμή συμβουλεύει τη θεραπεία συντήρησης για τουλάχιστον 24 μήνες μετά την επαγωγή. Αυτό το πάνελ δεν έχει συμβουλεύσει μια σταθερή διάρκεια θεραπείας συντήρησης αλλά προτείνει ένα διάστημα από 18 μήνες έως 4 έτη μετά την πρόκληση ύφεσης, προσαρμοσμένο σύμφωνα με τον εξατομικευμένο κίνδυνο υποτροπής και το φάρμακο που χρησιμοποιείται για συντήρηση. Επιπλέον, σε σχετιζόμενη με MPO-ANCA αγγειίτιδα μετά από πρόκληση ύφεσης με ριτουξιμάμπη, η θεραπεία συντήρησης μπορεί μερικές φορές να αποφευχθεί εάν υπάρχει δυνατότητα στενής παρακολούθησης του ασθενούς. Ωστόσο, αυτή η παραδοχή βασίζεται στη γνώμη των ειδικών· ελάχιστα στοιχεία είναι διαθέσιμα και δεν επιτεύχθηκε συναίνεση, ακόμη και μεταξύ των ειδικών.

Πρακτικό σημείο 9.3.2.1

Μετά τη θεραπεία επαγωγής με κυκλοφωσφαμίδη, η αζαθειοπρίνη σε συνδυασμό με χαμηλή δόση γλυκοκορτικοειδούς ή η ριτουξιμάμπη χωρίς γλυκοκορτικοειδές θα πρέπει να χρησιμοποιείται για να αποτραπεί η υποτροπή.

Πρακτικό σημείο 9.3.2.2

Μετά τη θεραπεία επαγωγής με ριτουξιμάμπη, πρέπει να χορηγείται ανοσοκατασταλτική θεραπεία συντήρησης στους περισσότερους ασθενείς.

Η προτίμηση της Ομάδας Εργασίας, με βάση τις εκθέσεις παρατήρησης και τα αδημοσίευτα δεδομένα της μελέτης RITAZAREM, είναι η θεραπεία συντήρησης με ριτουξιμάμπη. Η μελέτη RITAZAREM έδειξε επίσης μετά από επαγωγή με ριτουξιμάμπη σε υποτροπιάζουσα σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα, η θεραπεία συντήρησης με ριτουξιμάμπη μείωσε τη μείζονες και τις ελάσσονες υποτροπές της νόσου σε σύγκριση με τη θεραπεία συντήρησης με αζαθειοπρίνη (RITAZAREM).615 Ωστόσο, η αζαθειοπρίνη σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή μπορεί να θεωρηθεί ως εναλλακτική λύση.

Στη μελέτη RAVE, δεν δόθηκε καμία θεραπεία συντήρησης μετά τη πρόκληση ύφεσης σε σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα. Το ποσοστό υποτροπής ήταν χαμηλότερο στη σχετιζόμενη με MPO-ANCA αγγείτιδα σε σύγκριση με PR3-ANCA αγγειίτιδα. Αυτό το εύρημα οδήγησε ορισμένους ειδικούς στη γνώμη ότι οι ασθενείς με σχετιζόμενη με MPO-ANCA αγγειίτιδα σε πλήρη κλινική ύφεση μετά από θεραπεία επαγωγής με ριτουξιμάμπη και χαμηλό κίνδυνο υποτροπής μπορεί να μην χρειάζονται θεραπεία συντήρησης, αλλά αντίθετα θα μπορούσε να παρακολουθούνται στενά με τακτικές ορολογίες εξετάσεις των ANCA και αναλύσεις των ούρων. Ωστόσο στην Ομάδα Εργασίας δεν υπήρξε συναίνεση σχετικά με τη μη χορήγηση θεραπείας συντήρησης.

Πρακτικό σημείο 9.3.2.3

Η βέλτιστη διάρκεια χορήγησης της αζαθειοπρίνης σε συνδυασμό με χαμηλή δόση γλυκοκορτικοειδών δεν είναι γνωστή, αλλά θα πρέπει να είναι μεταξύ 18 μηνών και 4 ετών μετά την επαγωγή της ύφεσης.

Πρακτικό σημείο 9.3.2.4

Η βέλτιστη διάρκεια χορήγησης της ριτουξιμάμπης για θεραπεία συντήρησης δεν είναι γνωστή, αλλά οι μέχρι σήμερα μελέτες έχουν γίνει με διάρκεια θεραπείας 18 μηνών μετά την ύφεση. Δεν υπάρχει κανένας ρόλος για τη συγχορήγηση, ως ρουτίνα, ενός από του στόματος γλυκοκορτικοειδούς ή από του στόματος ανοσοκατασταλτικού κατά τη θεραπεία συντήτησης με ριτουξιμάμπη.

Πρακτικό σημείο 9.3.2.5

Όταν εξετάζεται η απόσυρση της αγωγής συντήρησης, θα πρέπει να εκτιμάται ο κίνδυνος υποτροπής και οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για την ανάγκη άμεσης επαγρύπνησης εάν τα συμπτώματα επανεμφανιστούν (σχήμα 82).

Πρακτικό σημείο 9.3.2.6

Να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης της μεθοτρεξάτης για θεραπεία συντήρησης σε ασθενείς μετά από θεραπεία επαγωγής με μεθοτρεξάτη ή σε όσους έχουν δυσανεξία στην αζαθειοπρίνη και τη μυκοφαινολική μοφετίλη, αλλά όχι εάν το GFR είναι < 60 ml/min/1,73m2.

Πρακτικό σημείο 9.3.2.7

Οι σκέψεις για την επιλογή μεταξύ της ριτουξιμάμπης και της κυκλοφωσφαμίδης για θεραπεία επαγωγής δίνονται στο σχήμα 83.

Πρακτικό σημείο 9.3.2.8

Οι συστάσεις για τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης φαίνονται στο σχήμα 84.

9.3.3 Υποτροπιάζουσα νόσος


Πρακτικό σημείο 9.3.3.1

Οι ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο (απειλητική για τη ζωή ή τα όργανα) θα πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία επανεπαγωγής (Σύσταση 9.3.1.1.), κατά προτίμηση με ριτουξιμάμπη.

Οι υποτροπές ανταποκρίνονται στην ανοσοκαταστολή με παρόμοια ποσοστό ανταπόκρισης όπως η αρχική παρουσίαση και οι σοβαρές υποτροπές πρέπει να αντιμετωπίζονται με την επανεισαγωγή της θεραπείας επαγωγής. Για την απόφαση επαναχρησιμοποίησης της κυκλοφωσφαμίδης, η σωρευτική δόση κυκλοφωσφαμίδης που έχει ήδη χορηγηθεί θα πρέπει να είναι λαμβάνεται υπόψη. Σωρευτικές δόσεις άνω των 36 g έχουν συσχετιστεί με την εμφάνιση κακοηθειών.616 Σε μία post hoc ανάλυση της δοκιμής RAVE, παρατηρήθηκαν υψηλότερα ποσοστά ύφεσης σε υποτροπιάζοντες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριτουξιμάμπη συγκριτικά με την κυκλοφωσφαμίδη, ειδικά για ασθενείς με σχετιζόμενη με PR3-ANCA αγγειίτιδα.570 Συνεπώς, η ριτουξιμάμπη προτιμάται για την υποτροπιάζουσα σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα. Η μελέτη RITAZAREM αξιολόγησε την επίδραση της ριξουτιμάμπης ως θεραπεία επαγωγής σε 187 ασθενείς με υποτροπιάζουσα κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα η μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα· υπήρχε υψηλό ποσοστό ύφεσης, >90% στους 4 μήνες.605

Σε ασθενείς με μη σοβαρές υποτροπές, η ανοσοκαταστολή θα πρέπει να αυξάνεται ενώ η κυκλοφωσφαμίδη θα πρέπει να αποφεύγεται. Με εξαίρεση τη μυκοφαινολική μοφετίλη, η οποία έχει δοκιμαστεί σε συνδυασμό με γλυκοκορτικοειδή σε τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη για την επαγωγική θεραπεία σε υποτροπιάζοντες ασθενείς, δεν υπάρχουν ισχυρά στοιχεία που να υποστηρίζουν άλλα σχήματα.574,575 Ωστόσο, εάν αντιμετωπιστούν οι μη σοβαρές υποτροπές με τη μυκοφαινολική μοφετίλη, υπάρχει αυξημένο ποσοστό μελλοντικής υποτροπής και η έκθεση σε γλυκοκορτικοειδή θα αυξηθεί ανάλογα. Επομένως, στην τρέχουσα κατευθυντήρια γραμμή, προτιμάται η ριτουξιμάμπη.

9.4 Ειδικές καταστάσεις

9.4.1 Ανθεκτική νόσος


Πρακτικό σημείο 9.4.1.1

Η ανθεκτική νόσος μπορεί να αντιμετωπιστεί με αύξηση των γλυκοκορτικοειδών (ενδοφλέβιων ή από του στόματος), με την προσθήκη ριτουξιμάμπης εάν είχε προηγουμένως γίνει επαγωγή μεν κυκλοφωσφαμίδης ή το αντίστροφο. Η πλασμαφαίρεση μπορεί να είναι λαμβάνεαι υπόψη.

Οι αιτίες της ανθεκτικής νόσου περιλαμβάνουν τη δυσανεξία στα φάρμακα, τη μη συμμόρφωση, τις συνυπάρχουσες νοσηρότητες που περιπλέκουν τη θεραπεία, τα δευτεροπαθή εναύσματα για αγγειίτιδα, συμπεριλαμβανομένων της κακοήθειας, των φαρμάκων ή της λοίμωξης, και τη πραγματική αποτυχία της θεραπείας. Η πρόοδος της νεφρικής ανεπάρκειας μπορεί να αντανακλά χρόνια βλάβη και δεν συνεπάγεται απαραίτητα ενεργή νόσο· μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο αξιολόγησης της νεφρικής βιοψίας για τη συνεχιζόμενη δραστηριότητα της νεφρικής νόσου. Αρκετές μικρές σειρές προτείνουν έναν ρόλο για τη ριξουτιμάμπη σε ανθεκτική σχετιζόμενη με ANCA αγγειίτιδα.

Πρακτικό σημείο 9.4.1.2

Σε περιπτώσεις διάχυτης κυψελιδικής αιμορραγίας με υποξαιμία, η πλασμαφαίρεση πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ως αγωγή επιπλέον των γλυκοκορτικοειδών με κυκλοφωσφαμίδη ή με ριτουξιμάμπη.

Επί απουσίας υποξαιμίας, η διάχυτη κυψελιδική αιμορραγία έχει καλοήθη πρόγνωση και ανταποκρίνεται όταν η εξωπνευμονική νόσος ελέγχεται. Η κυψελιδική αιμορραγία με υποξαιμία έχει υψηλό κίνδυνο πρώιμης θνητότητας και πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η διενέργεια πλασμαφαίρεσης επιπλέον των γλυκοκορτικοειδών είτε με κυκλοφωσφαμίδη είτε με ριτουξιμάμπη. Οι ασθενείς στη μονάδα εντατικής θεραπείας, όπως αυτοί που λαμβάνουν υποβοηθούμενο αερισμό, έχουν ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο για λοίμωξη και θάνατο. Η λευκοπενία πρέπει να αποφεύγεται, με ελαχιστοποίηση της χρήση γλυκοκορτικοειδών. Η πλασμαφαίρεση και υψηλή ενδοφλέβια χορήγηση ανοσοσφαιρινών μπορούν να ληφθούν υπόψη σε αυτό το πλαίσιο.

9.4.1 Μεταμόσχευση


Πρακτικό σημείο 9.4.2.1

Καθυστέρηση της μεταμόσχευσης έως ότου οι ασθενείς να βρίσκονται σε πλήρη κλινική ύφεση για ≥ 6 μήνες. Η επιμονή του ANCA δεν θα πρέπει να καθυστερήσει τη μεταμόσχευση.

Η σχετιζόμενη με ANCA αγγείτιδα μπορεί να υποτροπιάσει μετά από μεταμόσχευση νεφρού. Η συχνότητα της υποτροπής της νόσου σε σχετιζόμενη με ANCA αγγείτιδα έχει αξιολογηθεί σε αρκετές αναδρομικές μελέτες και είναι περίπου 0,02-0,03 ανά έτος ασθενούς.617,618 Αυτό το ποσοστό υποτροπής δεν επηρεάστηκε από τη διάρκεια της ύφεσης ή την κατάσταση των ANCA αντισωμάτων πριν από τη μεταμόσχευση.617

Ερευνητικές συστάσεις

  • Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη για την ενσωμάτωση των αναφορών αποτελεσμάτων ανά ασθενή, για την αξιολόγηση των μακροπρόθεσμων εκβάσεων, για τον καθορισμό της χρήσης της ριτουξιμάμπης σε σοβαρή σχετιζόμενη με ANCA αγγείτιδα και για την αξιολόγηση θεραπειών σε εθνοτικά διαφορετικούς πληθυσμούς
  • Μελέτες βιοδεικτών για τον εντοπισμό πρώιμων δεικτών της υποτροπής της νόσου, δεικτών που καθοδηγούν την επιλογή της θεραπείας, συμπεριλαμβανόμενης της πλασμαφαίρεσης, δεικτών για την πρόβλεψη της βέλτιστης δόσης και των δοσολογικών μεσοδιάστημων της ριτουξιμάμπης και των υποκατάστατων δεικτών για την ανταπόκριση στη θεραπεία

Κεφάλαιο 10: Νεφρίτιδα του λύκου

Η αναφερόμενη επίπτωση της νεφρίτιδας του λύκου σε οι ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο είναι 20 - 60%, ανάλογα με τα δημογραφικά στοιχεία του πληθυσμού που μελετήθηκε.619–622 Η νεφρική συμμετοχή στο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο έχει συσχετιστεί με υψηλότερη θνητότητα, ειδικά για ασθενείς που οδηγούνται σε νεφρική ανεπάρκεια.623–625 Ο απώτερος θεραπευτικός στόχος της νεφρίτιδας του λύκου είναι η διατήρηση της  νεφρικής λειτουργίας και η μειώση της νοσηρότητας και θνητότητας που σχετίζονται με την χρόνια νεφρική νόσο και τη νεφρική ανεπάρκεια, ελαχιστοποιώντας παράλληλα τη τοξικότητα της φαρμακευτικής αγωγής.

Αυτό το κεφάλαιο κάνει συστάσεις διαχείρισης των ενηλίκων που έχουν συστηματικό ερυθηματώδη λύκο με νεφρική προσβολή. Εστιάζει στη μεσλαβούμενη από ανοσοσυμπλέγμα σπειραματονεφρίτιδα στο πλαίσιο του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, που συνήθως αναφέρεται ως νεφρίτιδα του λύκου, αλλά συζητούνται επίσης και άλλοι τύποι νεφρικής βλάβης σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Οι πληροφορίες για τους παιδιατρικούς πληθυσμούς είναι περιορισμένες, αλλά μια προσέγγιση στη διαχείριση των παιδιών με νεφρίτιδα του λύκου περιγράφεται στο πρακτικό σημείο 10.3.3.

10.1 Διάγνωση

Πρακτικό σημείο 10.1.1

Προσέγγιση στη διάγνωση της νεφρικής συμμετοχής στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (σχήμα 98).

Οι ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο θα πρέπει να παρακολουθούνται ενεργά και τακτικά, δεδομένου ότι η νεφρική προσβολή μπορεί να παραμείνει κλινικά σιωπηλή ή ασυμπτωματική για σημαντικό χρονικό διάστημα. Καθώς η επίπτωση της νεφρίτιδας του λύκου ποικίλλει ανάλογα με τη φυλή / εθνότητα και την ηλικία, θα πρέπει να διατηρείται ένας υψηλός δείκτης υποψίας για ασθενείς με Ασιατική, Αφρικανική / Καραϊβική και Ισπανική καταγωγή.619-622 Σε συστηματικό ερυθηματώδη λύκο παιδικής έναρξης η επίπτωση και η σοβαρότητα της νεφρίτιδας του λύκου είναι υψηλότερες συγκρτικά με το συστηματικό ερυθηματώδη λύκο ενήλικης έναρξης.626 Αν και ένα επίπεδο πρωτεϊνουρίας 500 mg την ημέρα προτείνεται ως το όριο για περαιτέρω έρευνα, λαμβάνοντας υπόψη τις φυσιολογικές αιτίες χαμηλού επιπέδου πρωτεϊνουρίας και προς αποφυγή μιας περιττής νεφρικής βιοψας, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η σοβαρότητα της πρωτεϊνουρίας ποικίλλει σημαντικά σε σοβαρή ενεργό νεφρίτιδα και μπορεί μερικές φορές να φαίνεται σχετικά 'ασήμαντη'. Για τη επικαιτοποιημένη λήψη των κλινικών αποφάσεων διαχείρισης χρειάζεται μια ολιστική αξιολόγηση που περιλαμβάνει κλινικές, ουρολογικές και εργαστηριακές παραμέτρους, καθώς και επανειλημμένες έρευνες για να εξακριβωθεί η εξέλιξη των παθολογικών ευρημάτων με την πάροδο του χρόνου. Επειδή τα κλινικά ευρήματα δεν συσχετίζονται πάντα με την έκταση ή τη σοβαρότητα της νεφρικής προσβολής,627,628 η νεφρική βιοψία είναι χρήσιμη για την επιβεβαίωση της διάγνωσης και για την εκτίμηση της δραστηριότητας και της χρονιότητας ώστε να επικαροποιηθούν οι θεραπευτικές αποφάσεις και η πρόγνωση.627–637 Η νεφρική βιοψία νεφρού πρέπει να εκτιμάται από έναν έμπειρο νεφρο-παθολόγο και να ταξινομείται σύμφωνα με το σχήμα ISN/RPS.638–640 Το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο, όπου διατίθεται, βοηθά στη διαπίστωση των υπερδομικών λεπτομερειών της νεφρικής ιστοπαθολογίας, περιλαμβανομένων της έκτασης και της σοβαρότητας του τραυματισμού των ποδοκυττάρων και των θέσεων των ανοσοεναποθέσεων. Οι κλινικοί ιατροί θα πρέπει να εστιάσουν στη λεπτομερή περιγραφή τόσο των ενεργών όσο και των χρόνιων ιστοπαθολογικών αλλοιώσεων, που επηρεάζουν διαφορετικά στοιχεία του νεφρικού παρεγχύματος, ειδικά όσον αφορά τις δυνητικά αναστρέψιμες ενεργές βλάβες έναντι των μη αναστρέψιμων χρόνιων αλλοιώσεων με την ανοσοκατασταλτική αγωγή (σχήμα 86).

10.2 Θεραπεία

10.2.1 Γενική αντιμετώπιση ασθενών με νεφρίτιδα λύκου


Σύσταση 10.2.1

Συνιστάται σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, συμπεριλαμβανομένων εκείνων με νεφρίτιδα του λύκου, η αγωγή με υδροξυχλωροκίνη ή ένα ισοδύναμο ανθελονοσιακό, εκτός εάν αντενδείκνυται (1C).

Αυτή η σύσταση δίνει σχετικά υψηλότερη τιμή στο έχουν αναφερθεί διάφορα οφέλη που σχετίζονται με τη χρήση υδροξυχλωροκίνης σε μελέτες παρατήρησης (συμπεριλαμβανομένων των χαμηλότερων ποσοστών εξάρσεων της νόσου, της προοδευτικής νεφρικής βλάβης και των αγγειακών επιπλοκών) και το γενικά ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας της θεραπείας με υδροξυχλωροκίνη. Δίνει σχετικά χαμηλότερη αξία στην έλλειψη μεγάλης κλίμακας προοπτικών δεδομένων από τυχοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες

Κρίσιμη πληροφορία

Ισορροπία ωφελειών και ζημιών.

Τα αναφερόμενα οφέλη της ανθελονοσιακής αγωγής στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο περιλαμβάνει τα χαμηλότερα ποσοστά έξαρσης της νόσου (συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής συμμετοχής),641,642 τα υψηλότερα ποσοστά ανταπόκρισης στη θεραπεία,641-644 τη μειωμένη επίπτωση καρδιαγγειακών και θρομβωτικών συμβάντων σε ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα,645-648 τις λιγότερες βλάβες των οργάνων,649-654 το βελτιωμένο λιπιδαιμικό προφίλ,655,656 και καλύτερη διατήρηση της οστικής μάζας.657

Η χρήση υδροξυχλωροκίνης στην εγκυμοσύνη έχει συσχετιστεί με τη μείωση της δραστηριότητας του λύκου και ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο.658-660 Οι σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ασυνήθεις και περιλαμβάνουν το δερματικό εξάνθημα, την αύξηση της χρώσης του δέρματος, τη μυϊκή αδυναμία και τις διαταραχές ή την απώλεια όρασης. Η υδροξυχλωροκίνη μπορεί να συσσωρευτεί στα λυσοσώματα και να προκαλέσει μια μορφή φωσφολιπίδωσης με συσσώρευση πολυελαστικών παρόμοιων με ζέβρα σωματίων (zerba bodies) στα ποδοκύτταρα που μπορεί να μιμείται την εμφάνιση της νόσου Fabry.661,662

Ποιότητα αποδεικτικών στοιχείων.

Τα δεδομένα που υποστηρίζουν το όφελος από τη χρήση υδροξυχλωροκίνης σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, συμπεριλαμβανομένης της νεφρίτιδας του λύκου, είναι μέτριας ποιότητας και προέρχονται κυρίως από μελέτες παρατήρησης και post hoc αναλύσεις. Σε μια τυχοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη 24 εβδομάδων που περιελάμβανε 47 ασθενείς, η Canadian Hydroxychloroquine Study Group ανέφερε υψηλότερη επίπτωση εξάρσεων του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου σε ασθενείς που διέκοψαν την υδροξυχλωροκίνη συγκριτικά με εκείνους που συνέχισαν τη θεραπεία, με αναλογία κινδύνου (hazard ratio, HR) 2,50 (95% διαστήματα εμπιστοσύνης: 1,08-5,58). Η επίπτωση των σοβαρών εξάρσεων της νεφρίτιδας του λύκου αυξήθηκε επίσης, αλλά δεν έφτασε σε στατιστική σημαντικότητα.663 Μια συστηματική ανασκόπηση, που περιελάμβανε 95 αναφορές που δημοσιεύθηκαν μεταξύ του 1982 και του 2007, 5 εκ των οποίων ήταν τυχοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η χρήση υδροξυχλωροκίνης θα μπορούσε να αποτρέψει τις εξάρσεις του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου και να αυξήσει τη μακροχρόνια επιβίωση των ασθενών, ενώ η τοξικότητα ήταν σπάνια, ήπια, και συνήθως αναστρέψιμη· και ότι η υδροξυχλωροκίνη σε εγκυμοσύνη συνδέθηκε με μείωση της δραστηριότητας του λύκου χωρίς βλάβη στο έμβρυο.664 Οι χαμηλής ποιότητας μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι η υδροξυχλωροκίνη μπορεί να έχει νεφρικά οφέλη, προστατευτικές επιδράσεις κατά της μόλυνσης και μπορεί να αυξήσει το ποσοστό πλήρους ύφεσης σε ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου. Η ποιότητα των στοιχείων είναι χαμηλή λόγω των περιορισμών των μελετών, της μη αμεσότητας, ή της ανακρίβειας, αλλά έχει αναβαθμιστεί λόγω των μεγάλων αναφερόμενων μεγεθών επίδρασης (Συμπληρωματικός Πίνακας S45643,644,651-666). Δύο μελέτες παρατήρησης ανέφεραν συσχέτιση της θεραπείας με υδροξυχλωροκίνη με τη μειωμένη θνητότητα σε ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου, αλλά η ποιότητα των στοιχείων για αυτό το αποτέλεσμα είναι πολύ χαμηλή (Συμπληρωματικά Πίνακας S45654,666).

Αξίες και προτιμήσεις.

Τα πιθανά οφέλη της πρόληψης της βλάβης των οργάνων και των αγγειακών επιπλοκών κρίθηκαν ως σημαντικά για τους ασθενείς. Η Ομάδα Εργασίας έκρινε επιπλέον ότι ο σχετικά χαμηλός κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την υδροξυχλωροκίνη θα ήταν επίσης σημαντικός για τους ασθενείς. Επομένως, η Ομάδα Εργασίας θεώρησε ότι σχεδόν όλοι οι καλά ενημερωμένοι ασθενείς θα επέλεγε να λάβει θεραπεία με υδροξυχλωροκίνη σε σύγκριση με τη μη θεραπεία.

Χρήση πόρων και κόστος.

Η υδροξυχλωροκίνη μπορεί να είναι μια ακριβό φάρμακο σε ορισμένες χώρες. Επομένως, σε περιβάλλοντα χαμηλών πόρων, μπορεί να είναι αποδεκτό να αντικατασταθούν δομικά παρόμοια φάρμακα όπως η χλωροκίνη που έχουν παρόμοιο μηχανισμό δράσης αλλά είναι λιγότερο δαπανηρά.

Σκέψεις για την εφαρμογή.

Λόγω του κινδύνου της αιμόλυσης σε ασθενείς με ανεπάρκεια της 6-φωσφορικής αφυδρογονάσης της γλυκόζης (G6PD), η μέτρηση της G6PD τα επίπεδα προτιμώνται στους άνδρες, ιδιαίτερα σε αυτούς της Αφρικής, Ασιατικής ή Μέσης Ανατολικής προέλευσης, πριν γίνει έναρξη της υδροξυχλωροκίνης. Ωστόσο, σύμφωνα με τα ευρήματα μιας πρόσφατης έκθεσης αυτός ο κίνδυνος εμφανίστηκε χαμηλός.667 Όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθεί σε βασική εξέταση αμφιβληστροειδούς και στη συνέχεια σε ετήσια βάση οφθαλμολογικός έλεγχος, ειδικά μετά από 5 χρόνια χρήσης. Οι κλινικοί γιατροί πρέπει να γνωρίζετε ότι τα ανθελονοσιακά μπορεί να είναι καρδιοτοξικά (για παράδειγμα, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ανωμαλίες αγωγιμότητας) μετά μακροχρόνια θεραπεία ή υψηλή αθροιστική έκθεση. Η δοσολογία της υδροξυχλωροκίνης είναι 6,5 mg/kg ιδανικού βάρους την ημέρα ή 400 mg την ημέρα, και κατά τη φάση συντήρησης, αυτό πρέπει να μειωθεί στα 4 έως 5 mg/kg την ημέρα. Σε ασθενείς με eGFR < 30 ml/min/1,73m2 , η δόση της δροξυχλωροκίνης πρέπει να μειωθεί κατά 25%.

Αιτιολόγηση

Τα δεδομένα από πολλαπλές μελέτες κοόρτης παρατήρησης δείχνουν διάφορα οφέλη της θεραπείας με υδροξυχλωροκίνη στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, ιδίως α μειωμένη συχνότητα εμφάνισης εξάρσεων και βλάβης οργάνων, και ένα σχετικά χαμηλό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το φάρμακο, συμπεριλαμβανομένης της οφθαλμικής τοξικότητα. Παρά τα σχετικά χαμηλής ποιότητας στοιχεία, το παρέχει συνολική ισορροπία μεταξύ των οφελών και των δυνητικών κινδύνων τη βάση για τη σύσταση της χρήσης του ως μέρος της γενικής θεραπείας σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.

Πρακτικό σημείο 10.2.1.1

Συμπληρωματικές θεραπείες για τη διαχείριση του νεφρίτιδα του λύκου και να μετριάσει τις επιπλοκές της νόσου ή τις θεραπείες της θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για όλους τους ασθενείς, όπως περιγράφεται στο σχήμα 87.

Αν και πολλές από τις παραπάνω συστάσεις ισχύουν επίσης σε ασθενείς με πρωτεϊνουρικές νεφρικές παθήσεις που λαμβάνουν θεραπεία με γενικά ανοσοκαταστολή (Κεφάλαιο 1), ορισμένοι κίνδυνοι είναι ιδιαίτερα σχετική με ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και ΝΝ. Ασθενείς με Ο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο εμφανίζει αυξημένα ποσοστά θνησιμότητας σε σύγκριση με μάρτυρες αντιστοίχισης ηλικίας και φύλου στο γενικό πληθυσμό.668.669 Λοιμώξεις, καρδιαγγειακών επιπλοκές και χρόνια νεφρική νόσο, ιδιαίτερα των νεφρών αποτυχία, είναι οι κύριες αιτίες θανάτου.623-625.670 Οι πρόωροι θάνατοι είναι που σχετίζονται με λοιμώξεις ή δραστηριότητα λύκου, ενώ καρδιαγγειακών και κακοήθη επιπλοκές και θάνατοι που σχετίζονται με νεφρική ανεπάρκεια όψιμες θνητότητες.671

Καρδιαγγειακές επιπλοκές σε ασθενείς με νεφρίτιδα του λύκου.

Ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο έχουν και τα δύο παραδοσιακά (δυσλιπιδαιμία, κάπνισμα, παχυσαρκία κ.λπ.) και μη παραδοσιακές (πρωτεϊνουρία, φλεγμονή, κλπ) Παράγοντες κινδύνου βιογραφικού. Ένας ασθενής έχει συχνά πολλούς παράγοντες κινδύνου, που μπορεί να είναι δευτερογενής σε βλάβη οργάνων που σχετίζονται με ασθένειες (ειδικά χρόνια νεφρική νόσο, υπέρταση, πρωτεϊνουρία) ή θεραπεία (όπως γλυκοκορτικοειδή και CNI). Τακ