Το άρθρο είναι υπό διαμόρφωση

 

Ρενίνη

Η ρενίνη είναι μια γλυκοζυλιωμένη καρβόξυ-πεπτιδάση, που ανήκει στην οικογένεια των ασπαρτυλ-πρωτεασών. Σε αντίθεση με τις λοιπές πρωτεϊνάσες έχει μεγάλη ειδικότητα σε συγκεκριμένο υπόστρωμα, το αγγειοτενσινογόνο και παραμένει δραστική σε ουδέτερο pH. Στον άνθρωπο το γονίδιο της ρενίνης βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1, έχει μέγεθος περίπου 12 Kbases και αποτελείται από δέκα εξόνια και ενέα ιντρόνια [Imai et al. 1983].

Η ρενίνη παράγεται από ειδικά τροποποιημένα επιθηλιωδή κύτταρα της παρασπειραματικής συσκευής του νεφρού, τα κοκιώδη κύτταρα, που προέρχονται από τα αγγειακά μυϊκά κύτταρα μέσω μιας αναστρέψιμης διαδικασίας μεταπλαστικής διαφοροποίησης (Barajas, 1979; Taugner et al., 1984a). Τα κύτταρα αυτά βρίσκονται στο τελικό τμήμα του προσαγωγού αρτηριολίου. 

Ο αριθμός των ρενινοπαραγωγών κυττάρων δεν είναι σταθερός, αλλά παρακολουθεί τις φυσιολογικές ανάγκες (μεταβολές στη πρόσληψη άλατος, χορήγηση φουροσεμίδης ή αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης) για την παραγωγή της ρενίνης. Στην νεφρογέννεση και την ενδομήτρια ζωή, τα ρενινοπαραγωγά κύτταρα έχουν ευρεία κατανομή στο νεφρό συμπεριλαμβανομένων του αρτηριακού δικτύου, του σπειραματικού μεσαγγείου, του διάμεσου ιστού και σε κυτταρικούς πληθυσμούς των σχηματιζόμενων σωληναρίων. Με την ωρίμανση του νεφρού παραμένει ένας μικρός υποπληθυσμός ρενινοπαραγωγών στη περιοχή της παρασπειραματικής συσκευής, ενώ τα υπόλοιπα διαφοροποιούνται στους αντίστοιχους για την εντόπισή τους κυτταρικούς πληθυσμούς· ωστόσο, αυτά αποτελούν κυτταρική 'εφεδρεία' και αναλόγως των αναγκών 'επιστράτευονται' για την παραγωγή ρενίνης, αποδιαφοροποιούμενα προς ένα φαινότυπο ρενιποπαραγωγών κυττάρων [MLS Sequeira López et al. 2004, Gomez RA et al 1990]. Η μετάπτωση από τον μυϊκό στον ρενινοπαραγωγό φαινότυπο είναι αντιστρεπτή και συνδυάζεται με αύξηση της μεταγραφικής δραστηριότητας του γονιδίου της κοννεξίνης 40 και μείωση της αντίστοιχης για την κοννεξίνη 45, και αντίστροφα [B Kurt et al. 2011].

renal_physiology_6Η μετάφραση του mRNA της ρενίνης παράγει την προ-προρενίνη (pre-prorenin) που αποτελείται από 406 αμινοξέα. Κατά την διαδικασία μεταφοράς της από το ενδοπλασματικό δίκτυο προν την συσκευή Golgi αποκόπτεται το σηματοδοτικό πεπτίδιο (signal peptide, 20 αμινοξέα) και μετατρέπεται σε προρενίνη. Ένα μέρος της αποθηκευμένης στη συσκευή Golgi προρενίνης γλυκοζυλιώνεται. Η έκκριση της παραγόμενης ορμόνης από τα κοκιώδη κύτταρα ακολουθεί δυο ενδοκυττάριες οδούς: η πρώτη αφορά στην συνεχή έκκριση προρενίνης (constitutive pathway) και η δεύτερη στην ρυθμιζόμενη έκκριση ρενίνης (regulated pathway). Η γλυκοζυλίωση της προρενίνης είναι το κρίσιμο μετα-μεταγραφικό γεγονός που καθορίζει την προώθηση της νεοσυντιθέμενης ορμόνης προς την μία ή την άλλη εκκριτική οδό (σχήμα 1). Η συνεχής έκκριση προρενίνης είναι από φυσιολογική άποψη ένα μάλλον παθητικό κυτταρικό φαινόμενο, που περιλαμβάνει την προώθηση της πλειονότητας (~75%) της νεοσυντιθέμενης προρενίνης από την συσκευή Golgi σε μικρά κυστίδια και την επακόλουθη εξωκύττωσή της. Η ρυθμιζόμενη έκκριση ρενίνης περιλαμβάνει την προώθηση της παραγόμενης γλυκοζυλιωμένης προορμόνης από την συσκευή Golgi προς τα πρωτο-κοκκία και τα σκοτεινού πυρήνα εκκριτικά κοκκία. Η διευθέτηση της προρενίνης προς αυτά τα κοκκία, η ωρίμανση και τελική διαμόρφωση αυτών των κοκκίων, η ενεργοποίηση της ρενίνης, και, τέλος, η μετακίνηση των κοκκίων προς την κυττατοπλασματική μεμβράνη ώστε να επιτευχθεί η εξωκύττωση αποτελεί ένα πολύπλοκο ενδοκυττάριο φαινόμενο. Η προρενίνη αρχικά συναθροίζεται σε πρωτοκοκκία, τα οποία συντήκονται και σχηματίζουν τα ώριμα κοκκία ρενίνης, που αναφέρονται ως σκοτεινού πυρήνα εκκριτικά κοκκία (dense core secretory granules). Η οξινοποίηση του περιεχόμενου των ώριμων κοκκίων σε επίπεδα pH 4-6 με την δράση της αντλίας πρωτονίων (H-ATPase) ενεργοποιεί διάφορες πρωτεάσες που συνυπάρχουν στα κοκκία, που μετατρέπουν την προρενίνη σε ενεργή ρενίνη αποκόπτωντας 43 αμινοξέα από το αμινο-τελικό άκρο της προρενίνης.

Όπως ήδη αναφέρθηκε η ρενίνη εκκρίνεται από τα παρασπειραματικά κύτταρα κατά κύριο λόγο ως προρενίνη. Οι καταστάσεις που συνοδεύονται από χρόνια διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης οδηγούν σε αύξηση τόσο του αριθμού των ρενινοπαραγωγών κυττάρων, όσο και της συνθετικής ικανότητας του κάθε κυττάρου. Σε αυτές τις περιπτώσεις υπάρχει παράλληλη δραστηριοποίηση αμφότερων των οδών έκκρισης, δηλαδή της συνεχούς προρενίνης και της ρυθμιζόμενης έκκρισης ρενίνης. Αντίθετα τα οξέα ερεθίσματα οδηγούν σε αυξημένη έκκριση ρενίνης.