Το άρθρο είναι υπό διαμόρφωση

Το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (renin-angiotensin system, RAS) είναι ένα σύνθετο χυμικό σύστημα με ενδοκρινή, αυτοκρινή και παρακρινή δράση, που διαδραματίζει ουσιώδη ρόλο στην φυσιολογία της ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης και την επίτευξη του ισοζυγίου ύδατος και ηλεκτρολυτών. Σε γενικές γραμμές, η υποογκαιμία και / ή η πτώση της αρτηριακής πίεσης οδηγούν σε κινητοποίηση του συστήματος και αύξηση της παραγωγής αγγειοτενσίνης ΙΙ, που αφενός μεν αυξάνει τον αγγειακό τόνο και τις περιφερικές αντιστάσεις, αφετέρου δε με μηχανισμούς άμεσους αλλά και εξαρτώμενους από την αλδοστερόνη ελλαττώνει τη νεφρική απέκκριση Na. Μέσω αυτής της αγγειοσυσπαστικής και νατριοσυγκρατητικής δράσης η αρχική διαταραχή τείνει να διορθωθεί και συνεπώς επιτυγχάνεται ομοιόσταση της αρτηριακής πίεσης και του όγκου.

Πέραν της ομοιοστατικής του λειτουργίας, υπάρχουν ισχυρές πειραματικές και κλινικές ενδείξεις, τόσο για το κυκλοφορούν όσο και το ιστικό σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, ότι συμμετέχει επίσης στην παθογένεια της υπέρτασης και τη βλάβη των οργάνων-στόχων της υπέρτασης, στην καρδιακή ανεπάρκεια, και τέλος στους μηχανισμούς εξέλιξης της νεφρικής νόσου.

Τα τελικά ορμονικά παράγωγα του συστήματος, οι αγγειοτενσίνες, προκύπτουν μέσω μιας διαδικασίας διαδοχικών πρωτεολυτικών διασπάσεων του αγγειοτενσινογόνου, που αποτελεί το αρχικό υπόστρωμα του συστήματος, με την δράση δυο κρίσιμων ενζύμων, της ρενίνης και του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (angiotensin converting enzyme, ACE). Η ρενίνη, που εκκρίνεται από τα παρασπειραματικά κύτταρα του νεφρού, διασπά το παραγόμενο από τα ηπατοκύτταρα δεκατετραπεπτίδιο αγγειοτενσινογόνο και παράγεται το δεκαπεπτίδιο αγγειοτενσίνη Ι, το οποίο είναι ανενεργές και υδρολύεται στο ενεργό οκταπεπτίδιο αγγειοτενσίνη ΙΙ από το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης.

Ο ρυθμός διάσπασης του αγγειοτενσινογόνου από την ρενίνη αποτελεί το κρίσιμο βήμα που καθορίζει το μέγεθος ενεργοποίησης του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Δεδομένου ότι αφενός μεν η συγκέντρωση αγγειοτενσινογόνου στο πλάσμα διατηρείται σε σταθερά επίπεδα στην πλειονότητα των φυσιολογικών και παθοφυσιολογικών καταστάσεων, αφετέρου δε η παραγόμενη και κυκλοφορούσα ρενίνη αντανακλά τα φυσιολογικά ερεθίσματα που τροποποιούν την δραστικότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, η ρύθμιση της ρενίνης είναι το κομβικό γεγονός που καθορίζει την δραστικότητα του συστήματος.

Η αγγειοτενσίνη ΙΙ (Ang II, 1-8) είναι το κύριο μεταβολικό προϊόν του συστήματος. Η δράση της σε κυτταρικό επίπεδο εξαρτάται από την σύνδεσή της με ειδικούς υποδοχείς της πλασματοκυτταρικής μεμβράνης, τους ΑΤ1 και ΑΤ2 υποδοχείς, και τα ενδοκυττάρια γεγονότα που αυτή προκαλεί. Οι ΑΤ υποδοχείς ανήκουν στην υπεροικογένεια των συνδεδεμένων με G πρωτείνη υποδοχέων (G protein-coupled receptor, GPCR). Οι ΑΤ1 υποδοχείς είναι υπεύθυνοι για την πλειονότητα των φυσιολογικών δράσεων της Ang ΙΙ. Τουλάχιστον άλλα τρία αγγειοτενσινικά πεπτίδια που παράγονται ως μεταβολικά προϊόντα της Ang II έχουν παρόμοιες ή διαφορετικές φυσιολογικές λειτουργίες. Το επταπεπτίδιο Ang III (2-8) έχει φυσιολογικές και φαρμακολογικές επιδράσεις παρόμοιες της Ang II, με την οποία μοιράζονται τους ίδιους υποδοχείς (ΑΤ1 και ΑΤ2 υποδοχείς). Το εξαπεπτίδιο Ang IV (3-8) και το επταπεπτίδιο Ang 1-7 παράγονται από ιστικές πρωτεάσες και έχουν ειδικούς υποδοχείς.

Η στερεοειδής ορμόνη αλδοστερόνη, που παράγεται από την σπειροειδή ζώνη των επινεφριδίων με την επίδραση της Ang II, δρα σε κυτταρικό επίπεδο συνδεόμενη με τους ενδοκυττάριους υποδοχείς αλατοκορτικοειδών (MR υποδοχείς) και λειτουργεί συνεργικά με το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης (αντινατριούρηση, παθογένεια υπέρτασης, βλάβη οργάνων-στόχων της υπέρτασης). Για τους λόγους αυτούς συχνά μελετάται στα πλαίσια του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης, που αναφέρεται τότε ως σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS).

Στη συνέχεια περιγράφονται οι βασικές γνώσεις για τα στοιχεία του συστήματος, οι κυτταρικοί και φυσιολογικοί μηχανισμοί ρύθμισης του συστήματος και οι επιδράσεις του στο επίπεδο του νεφρού.

Αγγειοτενσινογόνο

Το αγγειοτενσινογόνο (angioteninogen, AGT) είναι μια κυκλοφορούσα γλυκοπρωτεϊνη, που ηλεκτροφορητικά κινείται στην περιοχή των α2 σφαιρινών. Ανήκει στην υπεροικογένεια των αναστολέων των πρωτεϊνασών της σερίνης ή σερπινών (serine protease inhibitor, serpin), παρότι έχει χάσει αυτή την ανασταλτική ικανότητα. Το μοριακό βάρος του αγγειοτενσινογόνου κυμαίνεται από 55 έως 65 kDa, ανάλογα με τον βαθμό γλυκοζυλίωσης. Παράγεται κατά κύριο λόγο στα ηπατοκύτταρα και εκκρίνεται με συνεχή ρυθμό στην κυκλοφορία. Υπάρχουν ωστόσο ενδείξεις ότι τα γλυκοκορτικοειδή, τα οιστρογόνα, οι θυρεοειδικές ορμόνες, η AngII και οι φλεγμονώδεις κυττοκίνες (IL-1, TNF) επάγουν τόσο την ηπατική όσο και την εξωηπατική σύνθεση του αγγειοτενσινογόνου. 

Το γονίδιο του αγγειοτενσινογόνου, στον άνθρωπο, εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 1, συγκεκριμένα στην περιοχή 1q42-q43, έχει συνολικό μήκος 1.455 νουκλεοτίδια και περιλαμβάνει 5 εξόνια και 4 ιντρόνια.

Στον άνθρωπο, η συγκέντρωση αγγειοτενσίνης στο πλάσμα αντανακλά αποκλειστικά την ηπατική παραγωγή και έχει υπολογισθεί ότι είναι περίπου ίση με το ήμισυ της μέγιστης δραστικότητας της (Km) της ρενίνης [Gould AB and Green D. 1971]. Κατά συνέπεια, παρότι γενικά η δραστηριοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης εξαρτάται από τα επίπεδα της ρενίνης, η κινητική της αντίδρασης διάσπασης του αγγειοτενσινογόνου και παραγωγής Ang I, για δεδομένα επίπεδα ρενίνης, επηρεάζεται από τα επίπεδα του αγγειοτενσινογόνου. Η σημασία αυτής της παρατήρησης αποτυπώνεται στην κλινική συσχέτιση της παρουσίας του Μ235Τ πολυμορφισμού στο γονίδιο του αγγειοτενσινογόνου (αντικατάσταση της μεθειονίνης στην θέση 235 από θρεονίνη) με την εμφάνιση υπέρτασης στον άνθρωπο. Σε αυτή την περίπτωση η ήπια αύξηση των επιπέδων αγγειοτενσινογόνου στο πλάσμα και στους ιστούς λόγω της αυξημένης μεταγραφής του γονιδίου του οδηγεί σε αυξημένη δραστικότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης και προδιαθέτει στην εμφάνιση υπέρτασης [Jeunemaitre et al. 1992]. Αυτή η γραμμή σκέψης ενισχύεται από το εύρημα ότι σε πειραματόζωα που με γενετική τροποποίηση εκφράζουν από μηδέν έως τέσσερα αντίγραφα του γόνου του αγγειοτενσινογόνου, παρατηρήθηκε ισχυρή θετική συσχέτιση του αριθμού των αντιγράφων με τη συγκέντρωση αγγειοτενσινογόνου πλάσματος και τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης [Kim et al. 1995] (Για περισσότερες πληροφορίες: Πολυμορφισμοί του γόνου του αγγειοτενσινογόνου).

Τέλος, το γεγονός αυτό συμμετέχει στην διαμόρφωση του ιστικού συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Διάφοροι ιστοί όπως ο εγκέφαλος, οι μεγάλες αρτηρίες, ο νεφρός και ο λιπώδης ιστός έχουν την ικανότητα σύνθεσης αγγειοτενσινογόνου. Σε αυτούς τις θέσεις, τα επίπεδα αγγειοτενσινογόνου αντανακλούν κυρίως την ιστική παραγωγή και επηρεάζουν σε ιστικό επίπεδο τον ρυθμό παραγωγής της Ang I και των λοιπών αγγειοτενσινών. Πέραν της ιστικής παραγωγής αγγειοτενσινογόνου, δύο επιπλέον φαινόμενα επιτείνουν την ανεξάρτητη ρύθμιση του ιστικού συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης σε σχέση με το κυκλοφορούν. Πρώτον, ότι σε ιστικό επίπεδο το αγγειοτενσινογόνο υδρολύεται και από άλλες πρωτεάσες, πέραν της ρενίνης, σε Ang I ή και άμεσα σε Ang II. Δεύτερον, ότι τόσο τα επίπεδα ρενίνης όσο και η δραστικότητά της υπόκεινται επίσης σε ιστική ρύθμιση. Οι παρατηρήσεις αυτές εισάγουν την ιδέα της ύπαρξης ενός ιστικού συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης με ρύθμιση ανεξάρτητη του κυκλοφορούντος που ασκεί αυτοκρινή ή / και παρακρινή δράση (για αναλυτική παρουσίαση δες: Φυσιολογία και παθοφυσιολογία του ιστικού σύστηματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης).

Ρενίνη

Η ρενίνη είναι μια γλυκοζυλιωμένη καρβόξυ-πεπτιδάση, που ανήκει στην οικογένεια των ασπαρτυλ-πρωτεασών. Σε αντίθεση με τις λοιπές πρωτεϊνάσες έχει μεγάλη ειδικότητα σε συγκεκριμένο υπόστρωμα, το αγγειοτενσινογόνο και παραμένει δραστική σε ουδέτερο pH. Στον άνθρωπο το γονίδιο της ρενίνης βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1, έχει μέγεθος περίπου 12 Kbases και αποτελείται από δέκα εξόνια και ενέα ιντρόνια [Imai et al. 1983].

Η ρενίνη παράγεται από ειδικά τροποποιημένα επιθηλιωδή κύτταρα της παρασπειραματικής συσκευής του νεφρού, τα κοκιώδη κύτταρα, που προέρχονται από τα αγγειακά μυϊκά κύτταρα μέσω μιας αναστρέψιμης διαδικασίας μεταπλαστικής διαφοροποίησης (Barajas, 1979; Taugner et al., 1984a). Τα κύτταρα αυτά βρίσκονται στο τελικό τμήμα του προσαγωγού αρτηριολίου. 

Ο αριθμός των ρενινοπαραγωγών κυττάρων δεν είναι σταθερός, αλλά παρακολουθεί τις φυσιολογικές ανάγκες (μεταβολές στη πρόσληψη άλατος, χορήγηση φουροσεμίδης ή αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης) για την παραγωγή της ρενίνης. Στην νεφρογέννεση και την ενδομήτρια ζωή, τα ρενινοπαραγωγά κύτταρα έχουν ευρεία κατανομή στο νεφρό συμπεριλαμβανομένων του αρτηριακού δικτύου, του σπειραματικού μεσαγγείου, του διάμεσου ιστού και σε κυτταρικούς πληθυσμούς των σχηματιζόμενων σωληναρίων. Με την ωρίμανση του νεφρού παραμένει ένας μικρός υποπληθυσμός ρενινοπαραγωγών στη περιοχή της παρασπειραματικής συσκευής, ενώ τα υπόλοιπα διαφοροποιούνται στους αντίστοιχους για την εντόπισή τους κυτταρικούς πληθυσμούς· ωστόσο, αυτά αποτελούν κυτταρική 'εφεδρεία' και αναλόγως των αναγκών 'επιστράτευονται' για την παραγωγή ρενίνης, αποδιαφοροποιούμενα προς ένα φαινότυπο ρενιποπαραγωγών κυττάρων [MLS Sequeira López et al. 2004, Gomez RA et al 1990]. Η μετάπτωση από τον μυϊκό στον ρενινοπαραγωγό φαινότυπο είναι αντιστρεπτή και συνδυάζεται με αύξηση της μεταγραφικής δραστηριότητας του γονιδίου της κοννεξίνης 40 και μείωση της αντίστοιχης για την κοννεξίνη 45, και αντίστροφα [B Kurt et al. 2011].

renal_physiology_6Η μετάφραση του mRNA της ρενίνης παράγει την προ-προρενίνη (pre-prorenin) που αποτελείται από 406 αμινοξέα. Κατά την διαδικασία μεταφοράς της από το ενδοπλασματικό δίκτυο προν την συσκευή Golgi αποκόπτεται το σηματοδοτικό πεπτίδιο (signal peptide, 20 αμινοξέα) και μετατρέπεται σε προρενίνη. Ένα μέρος της αποθηκευμένης στη συσκευή Golgi προρενίνης γλυκοζυλιώνεται. Η έκκριση της παραγόμενης ορμόνης από τα κοκιώδη κύτταρα ακολουθεί δυο ενδοκυττάριες οδούς: η πρώτη αφορά στην συνεχή έκκριση προρενίνης (constitutive pathway) και η δεύτερη στην ρυθμιζόμενη έκκριση ρενίνης (regulated pathway). Η γλυκοζυλίωση της προρενίνης είναι το κρίσιμο μετα-μεταγραφικό γεγονός που καθορίζει την προώθηση της νεοσυντιθέμενης ορμόνης προς την μία ή την άλλη εκκριτική οδό (σχήμα 1). Η συνεχής έκκριση προρενίνης είναι από φυσιολογική άποψη ένα μάλλον παθητικό κυτταρικό φαινόμενο, που περιλαμβάνει την προώθηση της πλειονότητας (~75%) της νεοσυντιθέμενης προρενίνης από την συσκευή Golgi σε μικρά κυστίδια και την επακόλουθη εξωκύττωσή της. Η ρυθμιζόμενη έκκριση ρενίνης περιλαμβάνει την προώθηση της παραγόμενης γλυκοζυλιωμένης προορμόνης από την συσκευή Golgi προς τα πρωτο-κοκκία και τα σκοτεινού πυρήνα εκκριτικά κοκκία. Η διευθέτηση της προρενίνης προς αυτά τα κοκκία, η ωρίμανση και τελική διαμόρφωση αυτών των κοκκίων, η ενεργοποίηση της ρενίνης, και, τέλος, η μετακίνηση των κοκκίων προς την κυττατοπλασματική μεμβράνη ώστε να επιτευχθεί η εξωκύττωση αποτελεί ένα πολύπλοκο ενδοκυττάριο φαινόμενο. Η προρενίνη αρχικά συναθροίζεται σε πρωτοκοκκία, τα οποία συντήκονται και σχηματίζουν τα ώριμα κοκκία ρενίνης, που αναφέρονται ως σκοτεινού πυρήνα εκκριτικά κοκκία (dense core secretory granules). Η οξινοποίηση του περιεχόμενου των ώριμων κοκκίων σε επίπεδα pH 4-6 με την δράση της αντλίας πρωτονίων (H-ATPase) ενεργοποιεί διάφορες πρωτεάσες που συνυπάρχουν στα κοκκία, που μετατρέπουν την προρενίνη σε ενεργή ρενίνη αποκόπτωντας 43 αμινοξέα από το αμινο-τελικό άκρο της προρενίνης.

Όπως ήδη αναφέρθηκε η ρενίνη εκκρίνεται από τα παρασπειραματικά κύτταρα κατά κύριο λόγο ως προρενίνη. Οι καταστάσεις που συνοδεύονται από χρόνια διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης οδηγούν σε αύξηση τόσο του αριθμού των ρενινοπαραγωγών κυττάρων, όσο και της συνθετικής ικανότητας του κάθε κυττάρου. Σε αυτές τις περιπτώσεις υπάρχει παράλληλη δραστηριοποίηση αμφότερων των οδών έκκρισης, δηλαδή της συνεχούς προρενίνης και της ρυθμιζόμενης έκκρισης ρενίνης. Αντίθετα τα οξέα ερεθίσματα οδηγούν σε αυξημένη έκκριση ρενίνης.

Μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενίνης

Το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης (angiotensin converting enzyme, ACE) είναι μια γλυκοπρωτεϊνη, που περιέχει στο καταλυτικό της κέντρο ιόν ψευδαργύρου, με δραστικότητα διπεπτίδυλο-καρβόξυ-πεπτιδάσης. Το ACE δρα ως εξω-πεπτιδάση, αποκόπτει δυο αμινοξέα από το καρβόξυ-τελικό άκρο του δεκαπεπτιδίου Ang I και την μετατρέπει στο βιολογικά δραστικό οκταπεπτίδιο Ang II. Επιπρόσθετα, το ACE υδρολύει και αδρανοποιεί τα αγγειοδιασταλτικά πεπτίδια βραδυκινίνη και καλλιδίνη.  

Στον άνθρωπο, το γονίδιο ace βρίσκεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 17 (17q23), έχει μέγεθος 21 kb και περιλαμβάνει 26 εξόνια και 25 εσόνια. Το ace διαθέτει δυο υποκινητές, ο πρώτος εντοπίζεται στο 5'-άκρο πριν το εξόνιο-1 (αναφέρεται ως σωματικός υποκινητής, somatic promoter-Spro), ενώ ο δεύτερος σε ένα εσωτερικό τμήμα του εσονίου-12 (σπερματικός υποκινητής, germinal promoter-Gpro), με αποτέλεσμα την κωδικοποίηση δυο ισομορφών του ACE. Η υποκίνηση της μεταγραφής από τον Spro, οδηγεί σε μεταγραφή όλων των εξονίων, αποκοπή του εξονίου-13 κατά το μάτισμα του ώριμου mRNA, και παραγωγή της σωματικής ισομορφής (somatic ACE, sACE), η οποία αποτελείται από 1306 αμινοξέα με μοριακή μάζα 170 kDa και εκφράζεται σε σωματικούς ιστούς. Η υποκίνηση της μεταγραφής από τον Gpro, οδηγεί σε μεταγραφή των εξονίων 13-26, και παραγωγή της σπερματικής ισομορφής (testis ACE, tACE ή germinal ACE, gACE), η οποία αποτελείται από 732 αμινοξέα με μοριακή μάζα 100 kDa και εκφράζεται στα σπερματικά κύτταρα, στους όρχεις. 

Αλδοστερόνη

Η Αλδοστερόνη είναι αλατοκορτικοειδής ορμόνη που συντίθεται και εκκρίνεται από την σπειροειδή ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων.